|
Опыт клинического применения Немотана у больных эссенциальной гипертензией с поражением мозга
Зайцева В.И., Гулкевич О.В., Поташев С.В., Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, кафедра кардиологии и функциональной диагностики, Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско»
Эссенциальная гипертензия остается наиболее частой причиной заболеваемости и смертности среди населения цивилизованных стран мира. Повышенный уровень артериального давления ассоциируется с более ранним и ускоренным развитием атеросклероза
Эссенциальная гипертензия (ЭГ) остается наиболее частой причиной заболеваемости и смертности среди населения цивилизованных стран мира. Установлено, что повышенный уровень артериального давления (АД) ассоциируется с более ранним и ускоренным развитием атеросклероза, являясь серьезным патогенетическим фактором сосудистого поражения органов-мишеней. В клинических и популяционных исследованиях определено наиболее частое поражение коронарных сосудов сердца, мозговых и периферических артерий.
Клинико-морфологический сопоставительный анализ, выполненный во времени, обнаружил более раннее поражение мозговых артерий, которое часто имеет бессимптомный характер. При отсутствии адекватного контроля уровня АД раннее поражение сосудистого русла мозговой ткани может, с одной стороны, стать дополнительным патогенетическим механизмом прогрессирования ЭГ, а, с другой – быть причиной развития инсульта, распространенность которого во всем мире продолжает сохраняться на высоком уровне.
Исходя из вышеизложенного, становится понятным, что, наряду с эффективной коррекцией АД, для предотвращения фатальных поражений органа-мишени – мозговой ткани – у больных ЭГ целесообразно применение препаратов, улучшающих локальный кровоток в церебральных сосудах. Среди препаратов данного ряда особое место занимает производное 1,4-дигидропиридина – нимодипин, блокатор медленных кальциевых каналов L-типа.
Благодаря хорошей липофильности, нимодипин проникает через гематоэнцефалитический барьер и оказывает избирательное влияние на гладкую мускулатуру артериол головного мозга, увеличивая перфузию в ишемических участках, не снижая ее в здоровых отделах. Блокируя поступление ионов Са2+ в нейронах, нимодипин улучшает их функциональное состояние, что особенно ярко проявляется в условиях избыточного накопления ионов Са2+ в клетках мозговой ткани.
Нейропротекторное действие препарата способно реализоваться как при ишемии любого генеза, так и при нейродегенеративных заболеваниях. Влияние нимодипина на нейроны может быть избирательным, так, улучшение ассоциативных процессов при лечении препаратом связывают с блокадой кальциевых каналов в определенных участках мозга, например, в коре и гиппокампе.
Нимодипин быстро, практически полностью, всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в крови достигается уже через 1 час после приема внутрь. В связи с эффектом «первого прохождения» через печень, биодоступность составляет около 13%. Влияния препарата на ферментативную систему печени не выявлено. Нимодипин связывается с белками плазмы до 95%. Время полувыведения составляет 8-9 часов, однако оно может удлиняться при заболеваниях почек и выраженной печеночной недостаточности. Нимодипин биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится преимущественно с желчью в виде метаболитов и в неизмененном виде – с мочой.
Целью настоящего исследования было: изучить влияние нимодипина на клиническое течение заболевания у больных ЭГ на фоне индивидуализированной антигипертензивной терапии.
Материал и методы
В исследование включены 35 больных с мягкой и умеренной ЭГ, в соответствии с критериями ВОЗ. У 9 из них (36%) диагностировали энцефалопатию І и у 26 (64%) – ІІ стадии, согласно классификации сосудистых заболеваний головного мозга. Среди обследованных было 20 мужчин и
15 женщин, средний возраст составил 54,5 ± 3,7 года. Продолжительность ЭГ в среднем по группе составила 9,8 ± 2,1 лет. Все пациенты были без клинических проявлений ИБС и сопутствующих заболеваний, требующих приема дополнительной терапии.
У всех больных регистрировали появление гипертензивных кризов с клинической симптоматикой поражения мозга: головокружение, головная боль, мелькание «мушек» перед глазами, в 40% случаев сопровождавшиеся тошнотой и рвотой. Частота кризов по группе была от 1 в 2-3 месяца до 1 в
1-2 недели.
Все пациенты были разделены на 2 группы: 1-ую, основную составили 23 больных, которые на фоне индивидуально подобранной антигипертензивной терапии принимали нимодипин (в работе использован немотан фирмы Medochemie, Кипр) в дозе 90 мг в сутки; 2-ую, контрольную, составили 12 больных, которые принимали лишь индивидуализированную антигипертензивную терапию. Обе группы были сходны по возрасту, полу и тяжести ЭГ (таблица 1).
Антигипертензивную терапию всем больным назначали индивидуально, в соответствии с клиническим течением заболевания и данными объективного обследования.
Перед включением в программу и через 3 месяца лечения всем больным проводили врачебный осмотр и стандартное клиническое обследование, включая определение липидного спектра крови. Помимо этого, в эти сроки были выполнены следующие инструментальные методы обследования.
Амбулаторное суточное мониторирование АД проводили на аппарате «ABPM-4 Meditech».
Эхокардиографическое исследование с допплеровской оценкой внутисердечной гемодинамики (ЭхоКГ) выполняли на аппарате «SonoAce 9900» (Medison, Ю. Корея). Запись и расчеты параметров выполнялись в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии. Проводили качественную и количественную оценку сердечных структур, глобальную сократимость левого желудочка (ЛЖ) и оценку диастолической функции ЛЖ с помощью оценки параметров трансмитрального кровотока, с помощью конвенционного импульсно-волнового допплера и цветового картирования в М-режиме, а также тканевой допплерографии кинетики митрального кольца.
Исследование мозгового кровотока проводили на аппарате «SonoAce 9900» с помощью дуплексной цветовой допплерографии. Для оценки особенностей анатомического строения магистральных экстракраниальных артерий использовали линейный датчик с частотой 7 МГц.
Всем пациентам было проведено комплексное обследование, которое включало оценку неврологического и соматического статуса больного, нейропсихологическое обследование с использованием краткой шкалы оценки психического статуса КШОПС (Mini-mental State Examination). Степень выраженности субъективных симптомов и объективных неврологических нарушений оценивали в баллах: «0» – симптомы отсутствуют, «1» – незначительные, «2» – умеренные, «3» – выраженные.
Для выявления вегетативных нарушений использовали опросники А.М. Вейна (1998) двух вариантов: «Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений», заполняемый обследуемым, и «Схема исследования для выявления признаков вегетативных нарушений», заполняемая исследующим. Критерием наличия синдрома вегетативной дистонии служила сумма баллов, полученная при изучении признаков по первому вопроснику 15 баллов и выше, по второму – 25 баллов и выше.
Оценка состояния психической сферы проводилась по шкале депрессии Бека, которая служит для характеристики степени выраженности депрессии по самооценке. Критерием служила суммарная оценка баллов: 0-9 – отсутствие депрессивных симптомов, 10-15 – легкая депрессия (субдепрессия), 16-19 – умеренная депрессия, 20-29 – выраженная депрессия (средней тяжести), 30-63 – тяжелая депрессия.
Эффективность и переносимость лечения оценивали на основании субъективных симптомов, а также с учетом объективных данных врачебного наблюдения и динамики показателей лабораторных и инструментальных методов обследования.
Обработку полученных данных осуществляли на персональном компьютере, с помощью пакета статистических программ Statistica for Windows, с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
В основной группе больных все пациенты хорошо переносили прием немотана в течение 3-х месяцев, побочных реакций выявлено не было, оснований для прекращения приема препарата не возникло.
В обеих группах больных 3-месячное наблюдение выявило улучшение самочувствия больных: снизилась частота головных болей, в среднем, на 82%, головокружений – на 70,5% и ощущения шума в голове – на 64%. Большинство больных отметило уменьшение утомляемости, улучшение сна и памяти. По субъективной оценке, состояние пациентов в обеих группах изменилось сходным образом, можно отметить недостоверную тенденцию к более выраженному снижению частоты симптомов (головные боли, головокружения, шум в голове) в основной группе – 85%, 72% и 66% против 79%, 67% и 62% соответственно.
Анализ динамики неврологического статуса пациентов, которые получали немотан, показал уменьшение выраженности атаксии, интенционного тремора при выполнении координаторных проб, а также пирамидной симптоматики.
Систематический контролируемый прием антигипертензивной терапии на протяжении 3-х месяцев сопровождался сходными изменениями АД в обеих группах больных и свидетельствовал об адекватно подобранном, эффективном лечении. Как видно из таблицы 3, в обеих группах достигнуто снижение АД до целевых значений. По результатам суточного мониторирования АД, наблюдали достоверное снижение индекса времени и вариабельности АД как для систолического, так и для диастолического уровня.
Таблица 2. Динамика показателей суточного мониторирования АД через 3 месяца лечения в основной (1) и контрольной (2) группах.
Для немотана описано влияние на системную гемодинамику. Как все производные 1,4-дигидропиридина, препарат уменьшает общее периферическое сопротивление и, как следствие, снижает АД.
В нашем исследовании пациенты основной группы, принимавшие немотан в дополнение к базисному антигипертензивному лечению, демонстрировали более выраженное снижение систолического и диастолического АД, соотвественно на 17,1% и 17,2% против 12,3% и 10,3% в контрольной группе.
В обеих группах больных характер циркадного ритма АД в процессе лечения не изменился, у всех пациентов сохранилось ночное снижение АД. Следовательно, у пациентов с двухфазным циркадным ритмом АД (dipper) аддитивная терапия немотаном не оказывает влияния на суточный профиль АД (суточный индекс систолического и диастолического АД оставались в пределах нормы).
По данным допплерографии с применением тканевой допплеровской визуализации, у пациентов в группе исследования отмечалась четко положительная динамика показателей диастолической функции ЛЖ, свидетельствовавшая о снижении преднагрузки и уменьшении давления наполнения ЛЖ, в группе немотана достоверно снижались такие показатели, как время замедления раннедиастолического потока (DT) (192 ± 32 мсек, по сравнению с 235 ± 55 мсек, р = 0,002) и время изоволюмической релаксации (IVRT) (102 ± 5,5 мсек, по сравнению с 112 ± 8 мсек, р < 0,0001), являющиеся чувствительными независимыми показателями улучшения диастолического наполнения, в то время как в группе контроля эти показатели оставались неизменными.
В группе немотана, по сравнению с исходными данными ЭхоКГ, отмечалось достоверное увеличение ранней диастолической скорости движения митрального кольца (е’) (8,7 ± 1,4 см/с, по сравнению с 7,0 ± 1,8 см/с,
р = 0,007), а также положительная динамика комбинированных показателей соотношения скорости раннего трансмитрального потока и раннедиастолической скорости митрального кольца (Е/е’) (6,2 ± 2,0 у.е., по сравнению с 7,9 ± 2,3 у.е., р < 0,0001) и соотношения скорости раннего трансмитрального потока и скорости распространения диастолического потока в ЛЖ, по данным цветового картирования в М-режиме Е/Vp (1,4 ± 0,28 у.е., по сравнению с 2,1 ± 0,27 у.е., р < 0,0001), являющихся наиболее чувствительными, независимыми от преднагрузки показателями улучшения диастолической функции ЛЖ и снижения давления его наполнения. В то же время, существенной динамики описанных показателей в группе контроля не отмечалось.
Полученные данные во многом совпадают с литературными данными о влиянии производных 1,4-дигидропиридина на системную и внутрисердечную гемодинамику. Это можно объяснить влиянием на сосудистую стенку, что снижает условия пред- и постнагрузки, а также улучшает коронарное кровоснабжение и, соответственно, миокардиальную функцию.
При исследовании показателя толщины комплекса интима-медиа (ІМК) общей сонной артерии (ОСА) при дуплексном сканировании экстракраниальных артерий через три месяца приема немотана наблюдалась достоверная позитивная динамика к ее уменьшению, по сравнению с исходными данными (0,11 ± 0,008 см, по сравнению с 0,132 ± 0,0072 см,
р < 0,0001), в то время как положительной динамики в группе контроля отмечено не было (0,129 ± 0,009 см, р = 0,25). Эту динамику можно объяснить положительным плейотропным воздействием дигидропиридиновых производных на сосудистую стенку.
Немотан также оказывал положительное влияние на параметры мозгового кровотока по данным допплерографии среднемозговой артерии (СМА). При этом через 3 месяца приема немотана наблюдалась четкая тенденция к нормализации пиковой систолической скорости потока (PSV), по сравнению с исходными данными. У большинства больных до приема немотана пиковая скорость потока в СМА была повышенной. После 3 месяцев приема немотана этот показатель практически нормализовался (1,15 ± 0,07 м/с, по сравнению с 1,28 ± 0,055 м/с, р < 0,0001), в то время как подобной динамики в группе контроля отмечено не было (1,27 ± 0,09, р = 0,65). Соответственно, это приводило к достоверному снижению соотношения пиковой систолической и конечной диастолической скорости (S/D) в группе немотана (3,2 ± 0,02 у.е., по сравнению с 3,85 ± 0,05 у.е., р < 0,0001), при отсутствии подобного изменения в группе контроля (3,84 ± 0,08, р = 0,61). Это могло быть связано как с прямым действием препарата на мозговой кровоток, так и с собственно антигипертензивным его действием и аддитивным снижением системного АД на фоне базовой терапии. Таким образом, очевидным является протективный эффект немодипина с точки зрения снижения риска гиперперфузии головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией.
При включении в исследование средний балл по КШОПС составлял, в среднем, 27,15 ± 0,92 в основной группе и 27,39 ± 0,91 – в группе сравнения. На фоне проводимой терапии наблюдалось улучшение когнитивных функций в обеих группах, однако в основной группе изменения были достоверными. При анализе отдельных составляющих шкалы КШОПС выявлено, что у пациентов основной группы достоверно улучшились такие показатели, как способность к счету, запоминание слов и выполнение команд (Таблица 3).
Анализ вегетативных нарушений, оцениваемых по опроснику А.М. Вейна, показал, что пациенты обеих групп имели вегетативные нарушения, что подтверждалось высоким баллом по опроснику, заполняемому обследуемым: в основной группе – 47,3 ± 2,3, в контрольной группе – 46,6 ± 2,1. На фоне проведенной терапии, мы наблюдали снижение суммарного балла в обеих группах, однако в основной группе изменения были более значительными: в основной группе – до 29,9 ± 2,1, в контрольной – до 33,5 ± 2,2. Сходные результаты получены и по опроснику, заполняемому исследующим. Следовательно, терапия немотаном более существенно уменьшает выраженность вегетативных нарушений у обследованных больных.
Для характеристики степени выраженности депрессии по самооценке, нами использована шкала депрессии Бека. Анализ полученных результатов показал, что в исходе обе группы не отличались по среднему для каждой группы баллу: в основной группе он составлял 20,9 ± 3,4 в контрольной –
20,2 ± 2,4, что соответствует депрессии средней степени. Через 12 недель комбинированной терапии суммарный балл уменьшился до 13,6 ± 1,4 (легкая депрессия), при этом на фоне лечения только антигипертензивными препаратами – до 16,8 ± 1,9 (умеренная депрессия). Это значит, что в основной группе наблюдалось более значительное уменьшение выраженности депрессии: от депрессии средней степени к депрессии легкой степени в основной группе и до умеренной – в контрольной.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что у больных ЭГ с поражением мозга на фоне стандартной антигипертензивной терапии дополнительное назначение немотана способствует улучшению клинического течения заболевания. Наряду с умеренным аддитивным снижением АД,
3-месячный прием препарата вызывал более выраженное улучшение диастолической функции сердца и снижение давления его наполнения.
Выявленные изменения системной и внутрисердечной гемодинамики являются характерными для антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, к которым принадлежит изучаемый препарат. Сходный эффект немотана описан в литературе.
Как известно, отличительной чертой немотана является избирательное влияние на медленные кальциевые каналы, расположенные в головном мозгу, что обусловлено хорошей липофильностью препарата. В нашем исследовании пациенты на фоне приема немотана демонстрировали четкую нормализацию скорости потока в СМА. Уменьшение показателя толщины комплекса интима-медиа ОСА свидетельствовал о непосредственном плейотропном влиянии препарата на сосудистую стенку, что, наряду с его аддитивным антигипертензивным эффектом, может быть причиной снижения риска гиперперфузии головного мозга у пациентов с ЭГ. Следует иметь в виду, что длительное позитивное влияние на церебральный кровоток может, в свою очередь, быть патогенетическим фактором улучшения течения ЭГ.
При анализе неврологического и нейропсихологического статуса в основной группе лечения выявили четкое улучшение когнитивных функций, уменьшение вегетативных нарушений и уменьшение выраженности депрессии. Помимо нормализации локального кровообращения, это может быть следствием нейропротекторного влияния немотана за счет влияния на L-каналы нейронов и, следовательно, уменьшения в них избыточного накопления ионов кальция.
Выводы
1. 3-месячный прием немотана в стандартной дозировке 60 мг в сутки не вызывал появление побочных эффектов, требующих отмены препарата.
2. Дополнительное к традиционной антигипертензивной терапии назначение немотана на протяжении 3-х месяцев сопровождается умеренным аддитивным снижением АД.
3. По данным допплерографии с применением тканевой допплеровской визуализации, 3-месячный прием немотана сопровождается улучшением диастолической функции сердца.
4. 3-месячное применение немотана сопровождается нормализацией пиковой скорости потока в средней мозговой артерии и уменьшением толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии.
5. 3-месячное лечение немотаном сопровождается улучшением когнитивных функций, уменьшением вегетативных нарушений и уменьшением выраженности депрессии.
|
|