Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Семейный врач. Терапевт (том 1)

Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний внутренних органов

Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes)

Общая информация

Антифосфолипидный синдром – это симптомокомплекс, включающий в себя венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (более двух случаев потери плода), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, сердечно-сосудистые, кожные, гематологические и другие нарушения, серологическим маркером которого являются антитела к фосфолипидам, антитела к кардиолипину (АКЛ), волчаночный антикоагулянт (ВА, бета-2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антитела (бета-2-ГП1-кофакторзависимые АФЛА).
Этот симптомокомплекс, как и антифосфолипидный синдром (АФС), в 1986 г. впервые описан английским ревматологом G. Hughes и соавт. В 1994 г. на VI международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам (АФЛА) было предложено называть антифосфолипидный синдром синдромом Hughes, по имени автора, внесшего наибольший вклад в разработку этой проблемы.
Установлено, что обнаруженный в сыворотках больных системной красной волчанкой (СКВ) циркулирующий ингибитор свертывания крови сопровождается не кровоточивостью, а парадоксальным увеличением частоты тромботических осложнений.
Эпидемиология
Сведения об истинной распространенности АФС в популяции на сегодня отсутствуют. Антитела к кардиолипину (АКЛ) обнаруживаются в сыворотке здоровых лиц у 2-4% (в высоком титре – менее чем у 0,2% пациентов), чаще – пожилого, чем молодого возраста.
Антифосфолипидные антитела (АФЛА) иногда обнаруживаются у больных воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями (ВИЧ-инфекция, гепатит С и др.), у пациентов со злокачественными новообразованиями, на фоне приема лекарственных препаратов (оральные контрацептивы, психотропные средства и др.).
АФС вначале был описан как вариант системной красной волчанки (СКВ). Однако очень скоро было показано, что АФС может развиваться при других аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваниях, злокачественных новообразованиях, на фоне инфекций и приема ряда лекарственных препаратов.
Более того, оказалось, что связь между гиперпродукцией АФЛА и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер и может наблюдаться в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого-либо другого заболевания. Это послужило основанием для введения термина первичный АФС.
Полагают, что примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако вопрос о нозологической самостоятельности АФС до сих пор не решен. Антифосфолипидный синдром может быть вариантом начала СКВ и, наоборот, при классическом дебюте СКВ на первый план могут выступать признаки АФС.
Клинические проявления АФС развиваются у 30% больных, имеющих циркулирующий ингибитор свертывания крови, так называемый волчаночный антикоагулянт (ВА), и у 30-50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG и АКЛ. Чаще заболевание развивается в молодом возрасте, чем в пожилом, описано у детей и даже у новорожденных.
У 5-15% АФС обнаруживается у женщин с рецидивирующими спонтанными абортами и, наоборот, при высоком титре АФЛА вероятность спонтанных выкидышей повышается в 4 раза. В общей популяции чаще выявляется у женщин, однако, при первичном АФС, половые различия нивелируются.
Нужно сказать, что венозный тромбоз является основным проявлением АФС и встречается в 2 раза чаще, чем артериальный. Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Полагают, что у женщин моложе
50 лет частота инсультов, ассоциирующихся с АФЛА, достигает 40%.
С точки зрения дифференциальной диагностики, наличие тромботических осложнений нельзя связывать только с АФС. В целом, в популяции только у 10% больных с венозными тромбозами обнаруживаются АФЛА.
Характерным проявлением АФС является акушерская патология (привычное невынашивание беременности, повторные эпизоды антенатальной гибели плода), частота которой может достигать 80%. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще – во II и III триместре. Риск выкидышей коррелирует с увеличением концентрации IgG АКЛ. Кроме того, синтез АФЛА ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклапмсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Неблагоприятные исходы нередко регистрируются и при беременности, наступившей на фоне тяжелой экстрагенитальной патологии и/или сопровождающейся развитием специфических осложнений гестационного процесса.
Этиология
Причины АФС неизвестны. Увеличение уровня (как правило, транзиторное) АФЛА наблюдается при многих бактериальных и вирусных инфекциях. Однако тромботические осложнения у больных с инфекциями развиваются реже, чем обнаруживается АФС. Это определяется различиями в иммунологических свойствах АФЛА у больных АФС и инфекционными недугами. Тем не менее, предполагают, что развитие тромботических осложнений в рамках АФС может быть связано с латентной инфекцией. Отмечено повышение частоты обнаружения АФЛА в семьях больных АФС, описаны случаи АФС (чаще – первичного) у членов одной семьи и определенная связь между гиперпродукцией АФЛА и носительством некоторых антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также генетическими дефектами комплемента. Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к гиперпродукции АФЛА.
Выделяют потенциально контролируемые и неконтролируемые факторы риска тромбозов при АФС.

Потенциально контролируемые и не контролируемые факторы риска тромбозов при АФС

Патогенез
По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная невоспалительным и/или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно-кишечного тракта. С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие привычного невынашивания беременности.
АФЛА – гетерогенная популяция антител, реагирующих с широким спектром фосфолипидов и фосфолипидосвязывающих белков. Взаимодействие АФЛА с фосфолипидами представляет собой сложный феномен, в реализации которого важную роль играют так называемые кофакторы. Установлено, что АКЛ связываются с кардиолипином в присутствии «АКЛ кофактора», который был идентифицирован как β2-гликопротеин I (β2ГПI). β2ГПI – гликопротеин с мол. массой 50 кД, присутствующий в нормальной плазме в концентрации примерно 200 мкг/мл и циркулирующий в ассоциации с липопротеинами (он также обозначается как аполипопротеин Н). Он обладает естественной антикоагулянтной активностью. Антитела, присутствующие в сыворотке больных АФС, на самом деле распознают антигенные детерминанты не анионных фосфолипидов (кардиолипин), а конформационные эпитопы («неоантиген»), формирующиеся в процессе взаимодействия β2ГПI – с фосфолипидами. Напротив, в сыворотке больных инфекционными недугами присутствуют, главным образом, антитела, реагирующие с фосфолипидами в отсутствие β2ГПI.
АФЛА обладают способностью перекрестно реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, включая фосфатидилсерин (анионный фосфолипид) и другие отрицательно заряженные молекулы (сосудистый гепарансульфат протеогликана, хондроитинсульфатный компонент тромбомодулина). АФЛА подавляют синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, стимулируют синтез фактора Виллебранда, индуцируют активность тканевого фактора эндотелиальными клетками (ЭК), стимулируют прокоагулянтную активность, ингибируют гепаринзависимую активацию антитромбина III и гепаринопосредованное образование антитромбин III-тромбинового комплекса, усиливают синтез фактора активации тромбоцитов ЭК. Предполагается, что особенно важную роль в процессе взаимодействия АФЛА и ЭК играет β2ГПI. β2ГПI-зависимое связывание АФЛА и ЭК приводит к активации эндотелия (гиперэкспрессии клеточных молекул адгезии, увеличению прилипания моноцитов к поверхности эндотелия), индуцирует апоптоз ЭК, что, в свою очередь, увеличивает прокоагулянтную активность эндотелия. Мишенью для АФЛА могут являться отдельные белки, регулирующие коагуляционный каскад, такие как белок С, белок S и тромбомодулин, экспрессирующиеся на мембране ЭК.

Классификация

Классификация антифосфолипидного синдрома (З.С. Алекберова, Е.Л. Насонов, Т.М. Решетняк, 2000 г.)
Клинические варианты:
1) первичный АФС;
2) вторичный АФС при:
- ревматических и аутоиммунных заболеваниях;
- злокачественных новообразованиях;
- применении лекарственных препаратов;
- инфекционных заболеваниях;
- наличии иных причин;
3) другие варианты:
- «катастрофический» АФС;
- ряд микроангиопатических синдромов (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);
- гемолитико-уремический синдром, HELLP-синдром;
- синдром гипотромбинемии;
- диссеминированная внутрисосудистая коагуляция;
- АФС, в сочетании с васкулитом.
Серологические варианты:
1) серопозитивный АФС с АФЛА и/или ВА;
2) серонегативный:
- с IgM аФЛ, реагирующими с фосфатидилхолином;
- с АФС, реагирующими с фосфатидилэтаноламином;
- с антителами, реагирующими с β2ГП1-кофакторзависимыми АФЛА.
В 1999 году были предложены предварительные классификационные критерии, в соответствии с которыми, диагноз АФС считается достоверным, при сочетании хотя бы одного клинического, по меньшей мере, с одним лабораторным признаком.
Клинические
Сосудистый тромбоз
1 и более эпизодов тромбоза (артериального, венозного, тромбоза мелких сосудов). Тромбоз должен быть подтвержден при помощи инструментальных методов или морфологически (морфология – без значительного воспаления сосудистой стенки).
Патология беременности
1 и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель беременности, или
1 и более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель беременности из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или
3 и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недели беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений).
Лабораторные
Положительные АКЛ класса IgG и/или IgM (определяемые при помощи стандартизированного ИФА для β2ГП1 зависимых АКЛ) и/или положительный волчаночный антикоагулянт (определяемый стандартизированным методом).
При этом положительные результаты лабораторных тестов должны быть зарегистрированы не менее 2 раз, с интервалом не менее 6 недель.
Таким образом, исходя из вышеприведенных критериев, у пациентки с СКВ, с рецидивирующими венозными тромбозами и 2 абортами на ранних сроках, с дважды положительными результатами определения АКЛ, диагноз АФС не вызывает сомнения. У молодого мужчины с тромбозом поверхностных вен нижних конечностей и минимальным повышением (при однократном исследовании) уровня АКЛ, следует, наряду с повторным определением АФЛА, исключить и другие причины развития данного осложнения. Совершенно неправомочен диагноз АФС у молодой женщины с первой беременностью, с однократными положительными результатами определения АФЛА.

Диагностика

Жалобы
В основе сосудистой патологии при АФС лежит невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов (включая аорту), поэтому спектр его клинических проявлений чрезвычайно разнообразен. АФС может проявляться преимущественно венозными тромбозами или инсультом; возможна акушерская патология или тромбоцитопения. У некоторых больных АФС может проявляться острой рецидивирующей коагулопатией и васкулопатией, затрагивающей жизненно важные органы, и напоминающие ДВС-синдром или гемолитико-уремический синдром.
Жалобы больных определяются проявлениями АФС.

Основные клинические проявления АФС

Клинические варианты АФС
- АФС у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичный АФС);
- АФС у больных с волчаночноподобными проявлениями;
- первичный АФС;
- «катастрофический» АФС (острая диссеминированная коагулопатия/васкулопатия) с острым мультиорганным тромбозом;
- другие микроангиопатические синдромы (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитикоуремический синдром); HELLP-синдром (гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, снижение содержания тромбоцитов, беременность); ДВС-синдром; гипопротромбинемический синдром;
- «серонегативный» АФС.
Анамнез
Моменты, на которые нужно обратить пристальное внимание при сборе анамнеза у больного с подозрением на антифосфолипидный синдром: наличие у родственников ревматических заболеваний, рецидивирующих инсультов (особенно в возрасте до 50 лет), рецидивирующих инфарктов (особенно в возрасте до 50 лет), рецидивирующего тромбофлебита, в анамнезе – спонтанных абортов, эклампсии, преэклампсии. Существует наследственная предрасположенность для развития антифосфолипидного синдрома.
В случае, если больному ранее определялись антитела к кардиолипину, выяснить, имеется ли связь выявления антител с обострением хронической или с развитием острой инфекции. Но нужно помнить, что появление антител к фосфолипидам может и не сопровождать инфекционные процессы.
Прием некоторых препаратов может вызвать волчаночноподобный синдром (дифференциальная диагностика с системной красной волчанкой) или способствовать
повышенной выработке антител к фосфолипидам. Это гормональные контрацептивы, новокаинамид, хинидин, гидралазин, психотропные препараты. АФС может проявляться при различных онкологических заболеваниях, клинически проявляясь изменениями со стороны кожи, глаз, почек, акушерской патологии.
Тщательный сбор анамнеза, с уточнением семейной предрасположенности к тромбофилии, анализ спектра клинических проявлений и факторов риска развития тромбоза (как наследственных, так и приобретенных), наряду с определением уровня АФЛ, являются основными компонентами постановки диагноза.
При анализе взаимосвязи между акушерской патологией и наличием АФС, как и в случае с тромботическими осложнениями, следует обязательно исключать факторы, которые могут быть потенциальной причиной предыдущих выкидышей (невынашивание эндокринного или воспалительного генеза; невынашивание, связанное с аномалиями развития половых органов, с наличием миомы матки, истмикоцервикальной недостаточности) или приводить к неблагоприятным исходам гестационного процесса (так называемая группа беременности высокого риска).
Данные физикального обследования
Характерной особенностью АФС является частое рецидивирование тромбозов. Примечательно, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у большинства больных наблюдались артериальные тромбозы, а у больных первым венозным тромбозом рецидивируют венозные.
Венозный тромбоз является самым частым проявлением АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко – в печеночных, портальных венах, поверхностных и других венах. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда приводящие к легочной гипертензии. АФС (чаще – первичный, чем вторичный) – вторая по частоте причина синдрома Бадда-Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников может приводить к надпочечниковой недостаточности.
Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Рецидивирующие ишемические микроинсульты иногда протекают без ярких неврологических нарушений и могут манифестировать судорожным синдромом, мультиинфарктной деменцией (напоминающей болезнь Альцгеймера), психическими нарушениями. Вариантом АФС является синдром Снеддона. Это понятие включает рецидивирующие тромбозы мозговых сосудов, сетчатое ливедо, а также артериальную гипертензию (АГ). Описаны другие неврологические нарушения, в том числе мигренозные головные боли, эпилептиформные приступы, хорея, поперечный миелит, которые, однако, не всегда можно связать с сосудистым тромбозом. Иногда неврологические нарушения при АФС напоминают таковые при рассеянном склерозе.
Одним из частых кардиологических признаков АФС является поражение клапанов сердца, которое варьирует от минимальных нарушений, выявляемых только при эхокардиографическом исследовании (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже – аортального или трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развивается очень тяжелое поражение клапанов с вегетацией, обусловленной тромботическими наслоениями, не отличимыми от инфекционного эндокардита.
Описано развитие сердечных тромбов, имитирующих миксому сердца. Тромбоз коронарных артерий является одной из возможных локализаций артериального тромбоза, связанного с синтезом АФЛА.
Другой формой коронарной патологии при АФС является острый или хронический рецидивирующий тромбоз мелких внутримиокардиальных коронарных сосудов, развивающийся в отсутствие признаков воспалительного или атеросклеротического поражения основных ветвей коронарных артерий. Полагают, что этот процесс может вести к патологии миокарда, напоминающей кардиомиопатию с признаками регионарного или общего нарушения сократимости миокарда и гипертрофией левого желудочка.
Частым осложнением АФС является артериальная гипертензия (АГ), которая может быть лабильной, нередко ассоциирующейся с сетчатым ливедо и поражением церебральных артерий в рамках синдрома Снеддона, или стабильной, злокачественной, проявляющейся симптомами гипертонической энцефалопатии. Развитие АГ при АФС может быть связано со многими причинами, в том числе с тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты («псевдокоарктация») и интрагломерулярным тромбозом почек. Отмечена связь между гиперпродукцией АФЛА и развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий.
При АФС поражение почек связано с внутриклубочковым микротромбозом и определяется как «почечная тромботическая микроангиопатия». Полагают, что клубочковый микротромбоз является причиной последующего развития гломерулосклероза, ведущего к нарушению функции почек.
Редким осложнением АФС является тромботическая легочная гипертензия, связанная как с рецидивирующими венозными эмболиями, так и с местным (in situ) тромбозом легочных сосудов. При обследовании больных с первичной легочной гипертензией, нами обнаружено увеличение уровня АФЛА только у больных с веноокклюзивной болезнью и тромбированием легочных сосудов. Описано несколько больных с первичным АФС, у которых поражение легких характеризовалось альвеолярными геморрагиями, легочным капилляритом и микрососудистым тромбозом, вплоть до развития «шокового» легкого.
Одним из наиболее характерных признаков АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода, преэклампсия. Среди женщин с АФС частота акушерской патологии достигает 80%. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но несколько чаще – в I триместре, чем во II и III. Кроме того, синтез АФЛА ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами. Описано развитие тромботических осложнений у новорожденных от матерей с АФС, что свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи АФЛА.
Поражение кожи при АФС характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, такими как сетчатое ливедо, кожные язвы, псевдоваскулитные и васкулитные поражения. Описано повышение уровня АФЛА при болезни Дего – очень редкой системной васкулопатии, проявляющейся распространенными тромбозами кожи, ЦНС и ЖКТ.
Типичным гематологическим признаком АФС является тромбоцитопения. Обычно количество тромбоцитов снижается умеренно (70000-100000/мм3) и не требует специального лечения. Развитие геморрагических осложнений наблюдается редко и, как правило, связано с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика АФС основана, в первую очередь, на определении ВА, с помощью функциональных тестов и АКЛ иммуноферментным методом, с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина. АКЛ могут относиться к различным изотипам иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA). Частота обнаружения IgG АКЛ в сыворотках здоровых людей варьирует от 0 до 14%. Таким образом, однократное обнаружение АФЛ не может служить основанием для постановки диагноза АФС.
Клиническое значение АФЛА зависит от того, связано ли их присутствие в сыворотке крови с развитием проявлений, характерных для АФС. Так, клинические проявления АФС наблюдаются у 30% больных с положительным ВА и у 30-50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG АКЛ.
Необходимо отметить, что часто выявляемое на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций повышение уровня АФЛА (как правило, транзиторное) редко сопровождается развитием тромботических осложнений. Это связывают с различиями в иммуннологических свойствах АФЛА при АФС и инфекционных заболеваниях.
Следует также иметь в виду, что при ряде ревматических заболеваний гиперпродукция АФЛА может быть не связана с тромбозами. Например, известно, что увеличение уровня АФЛА у больных ревматической полимиалгией ассоциируется не с тромботическими осложнениями, а с наличием гигантоклеточного артериита. Cходные результаты были получены и при изучении АФЛА при других формах системных васкулитов. Несмотря на нередкое обнаружение АКЛ при ревматоидном васкулите и таких заболеваниях, как неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу), узелковый полиартериит, облитерирующий тромбангиит, четкой связи с развитием клинических проявлений АФС не прослеживается. Это позволяет предположить, что патогенетические механизмы тромботических осложнений при васкулитах отличны от таковых, которые лежат в основе АФС. Они обусловлены воспалительными изменениями в сосудистой стенке, приводящими к стенозированию и/или окклюзии просвета сосуда, что само по себе сопровождается повышенным риском тромбообразования. Повышение уровня АКЛ отмечается у больных с активной СКВ без АФС (при этом титры антител и их динамика хорошо коррелируют с показателями активности заболевания), а также при других системных ревматических заболеваниях, острой ревматической лихорадке и даже при остеоартрозе.
Немаловажное значение имеют и титры АФЛА. С развитием клинических проявлений АФС лучше всего коррелируют умеренные и высокие уровни IgG АКЛ
(> 40 GPL), тогда как диагностическое значение более низких уровней АКЛ представляется сомнительным.
В настоящее время интенсивно изучается клиническое значение антител к фосфолипидосвязывающим белкам, в первую очередь, антител к β2-гликопротеину-1 (β2ГП1). Установлено, что синтез именно антител к β2ГП1 ассоциируется с развитием тромботических нарушений в рамках АФС и лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем обнаружение АКЛ. Как предполагается, при определении АКЛ с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина, выявляются как β2-ГП1-зависимые, так и β2ГП1-независимые антитела, что снижает и специфичность результатов.
Таким образом, методы определения АФЛА для диагностики АФС требуют дальнейшего совершенствования. Несмотря на более высокую специфичность ВА для АФС, этот метод пока не стандартизован на международном уровне. Недостаточно корректная постановка лабораторных тестов и трактовка получаемых результатов приводит к гипердиагностике АФС и назначению необоснованного лечения.
Лабораторные критерии
Антитела к кардиолипину IgG или IgM
АКЛ IgG или IgM изотипов в сыворотке в средних или высоких титрах, выявляемые, по крайней мере, 2 раза в течение 6 недель с помощью стандартизованного иммуноферментного метода (ИФМ), позволяющего определить β2ГП1-зависимые антитела.
Волчаночный антикоагулянт
Волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме, по крайней мере, 2 раза в течение 6 недель стандартизованным методом, включающий следующие этапы:
- удлинение фосфолипидозависимого свертывания крови при использовании скринингового теста (активированное частичное тромбопластиновое время, каолиновый тест; тест с ядром гадюки Рассела, протромбиновое время, текстариновое время);
- неспособность корригировать удлиненное время свертывания крови, по данным скрининговых тестов, при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов, плазмой;
- уменьшение удлиненного времени свертывания крови при добавлении избытка фосфолипидов;
- исключение других коагулопатий (ингибиторы Фактора VIII или гепарина).
Ниже представлены предварительные критерии диагноза «катастрофического АФС».

Предварительные критерии диагноза «катастрофического АФС» (Asherson R.A. et al, 2002)

Биологические критерии
Высокий уровень антифосфолипидных антител (IgG или IgМ > 5SD). Наличие у пациента двух и более клинических критериев и биологического критерия позволяют поставить диагноз АФС.
Возможный АФС:
- один клинический симптом или синдром, характерный для АФС;
- высокий уровень АФЛА или два или более симптома, характерных для АФС;
- низкий уровень АФЛА (IgG < 2 или IgM < 5 SD).
Показания к определению антител к фосфолипидам (Т. М. Решетняк, 2001 г):
- все больные с системной красной волчанкой;
- вероятный тромбоз до 40 лет;
- необычная локализация тромбоза (например, мезентериальные вены);
- необъясненный неонатальный тромбоз;
- идиопатическая тромбоцитопения (исключить болезнь Мошковича);
- артериальный тромбоз до 40 лет;
- кожный некроз на фоне приема непрямых антикоагулянтов;
- необъяснимое удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ);
- рецидивирующие спонтанные аборты (2 и больше);
- ранний острый инфаркт миокарда (ОИМ);
- наличие родственников с тромботическими нарушениями.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями.
При АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений, которые могут имитировать различные заболевания: васкулит, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др.
При этом нужно помнить, что АФС может сочетаться с различными заболеваниями, например, c системными васкулитами.
АФС должен быть заподозрен при:
- развитии тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении;
- акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста;
- необъяснимого тромбоза у новорожденных;
- некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами;
- выявления удлинения активированного частичного тромбопластинового времени при скрининговом исследовании.
Его следует исключать при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случаях некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.
Дифференциальная диагностика АФС проводится с широким кругом недугов, протекающих с сосудистыми нарушениями, в первую очередь, с системными васкулитами. Необходимо подчеркнуть, что при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений («псевдосиндромов»), которые могут имитировать васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. С другой стороны, АФС может сочетаться с различными недугами, например, c системными васкулитами. АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении и акушерской патологии у пациентов молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании.

Заболевания, с которыми дифференцируется АФС

Дифференциальная диагностика катастрофического АФС

Диагностические критерии АФС (Alarcon-Segovia et al., 1992)

Для диагноза АФС необходимо наличие, по крайней мере, одного (любого) клинического и одного (любого) лабораторного признака; АФЛА должны выявляться не менее двух раз в течение 3 мес.
С точки зрения дифференциальной диагностики, наличие тромботических осложнений нельзя связывать только с АФС. Известно, что рецидивирующие тромбозы (главным образом, венозные) могут быть обусловлены наследственным дефицитом белков С, S и антитромбина III. По данным эпидемиологических исследований, у 12,9% пациентов (из 2132 обследованных) с венозными тромбозами имелись различные наследственные дефекты естественных антикоагулянтов (в первую очередь, белка S), и только у 4,1% были обнаружены АФЛА. Хорошо известно о связи рецидивирующих тромбозов с наличием мутаций Leiden в гене Y фактора свертывания крови и в гене протромбина. Нередко в развитии тромботических осложнений у одного и того же пациента могут играть роль несколько факторов. Например, у больных с наследственными тромбофилиями в половине случаев тромботические осложнения ассоциируются с такими факторами риска, как ожирение, хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, беременность или прием оральных контрацептивов. Ряд патологических состояний (нефротический синдром, злокачественные новообразования, миелопролиферативные заболевания, гипергомоцистеинемия, серповидноклеточная анемия и др.) тесно связывают с повышенным риском тромбоза глубоких и поверхностных вен.
Проведение дифференциальной диагностики тромбоза коронарных и мозговых артерий (с одной стороны – наиболее частого артериального тромбоза при АФС, а с другой стороны – характерная локализация атеросклеротического поражения сосудов) усложняет тот факт, что в настоящее время обсуждается взаимосвязь между продукцией АФЛ и ускоренным развитием атеросклероза. Однако даже при
тяжелом атеросклерозе, приводящем к полной окклюзии просвета сосуда, как правило, отсутствуют другие клинические проявления, характерные для АФС.

Саппоровские диагностические критерии АФС (W.Wilson и соавт. 1999)
Клинические критерии
1. Сосудистый тромбоз
Один клинический эпизод или более артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любой ткани или органе.
Тромбоз должен быть подтвержден воспроизведением изображения и/или допплеровским исследованием или морфологически, за исключением поверхностных венозных тромбозов. Морфологическое подтверждение должно быть представлено без наличия значительного воспаления сосудистой стенки.
2. Патология беременности:
- один случай или более внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 нед. гестации (нормальные морфологические признаки плода документированы на УЗИ или непосредственным осмотром плода), или
- один случай или более преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед. гестации из-за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или
- три последовательных случая или более спонтанных абортов до 10 нед. гестации (исключение – анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения).
Лабораторные критерии АФС
1. Антикардиолипиновые антитела (АКЛ) IgG- и/или IgM-изотип в крови, представленные в средних или высоких уровнях, в двух случаях исследования или более, с промежутком не менее 6 нед., определяемые стандартным иммуноферментным методом для β2ГП I-зависимых аКЛ.
2. Волчаночный антикоагулянт (ВА) в плазме, в двух случаях исследования или более, с промежутком не менее 6 нед., определяемый согласно руководству Международного общества тромбозов и гемостаза (исследовательская группа по ВА/фосфолипидзависимым антителам) следующими этапами:
- удлинение времени свертывания плазмы в фосфолипидзависимых коагулогических тестах: АПТВ, КВС, протромбиновое время, тесты с ядами Рассела, текстариновое время;
- отсутствие коррекции удлинения времени свертывания скрининговых тестов в тестах смешивания с донорской плазмой;
- укорочение или коррекция удлинения времени свертывания скрининговых тестов при добавлении фосфолипидов;
- исключение других коагулопатий, например, ингибитора VIII фактора или гепарина.
Примечание. Определенный АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия.
Консультации других специалистов
Для выявления инфаркта миокарда, уточнения характера нарушения сердечного ритма и проводимости необходимо проведение и анализ электрокардиографии.
Выявлению шумов как результата поражения клапанного аппарата при формировании порока сердца, существенно помогает проведенная фонокардиография.
Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) с использованием допплеровской техники позволит оценить анатомическую структуру сердца и состояние внутрисердечного кровотока, провести дифференцированную диагностику с другими заболеваниями (кардиомиопатиями, исключить пролапс митрального клапана как функциональную патологию).

Лечение

Ведение больных АФС представляет сложную проблему. Это обусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Считается, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок в следующих случаях:
- у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем АФЛ;
- при наличии рецидивирующих тромбозов и акушерской патологии в анамнезе;
- при других факторах риска тромботических нарушений (наследственных, приобретенных, их сочетания), при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов.
Антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты
В первую очередь, низкие дозы аспирина, которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Особенности использования этих препаратов при АФС: более высокая частота рецидивирования тромбозов, чем в общей популяции больных тромбофилией; необходимость лечения ведущего заболевания (при вторичном АФС). У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз аспирина (75 мг/сут), с последующим динамическим наблюдением, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок.
У больных, которые лечились высокими дозами непрямых антикоагулянтов (лучше всего – варфарин), с поддержанием гипокоагуляции на уровне международного нормализованного отношения (МНО) более 3, отмечалось достоверное снижение частоты рецидивов тромботических осложнений.
Использование высоких доз непрямых антикоагулянтов увеличивает риск кровотечений. Например, повышение МНО на каждую единицу ассоциируется с 42% увеличением частоты кровотечений. Кроме того, у больных АФС часто наблюдаются спонтанные колебания МНО, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином. Имеются данные о том, что лечение непрямыми антикоагулянтами (варфарином) в дозе, позволяющей поддерживать МНО в пределах 2,0-2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и терапия более высокими дозами препарата (МНО 3,0-4,5).
Необходимо иметь в виду, что варфарин может взаимодействовать с рядом лекарственных препаратов, которые при сочетанном назначении как снижают (барбитураты, эстрогены, антациды, противогрибковые и противотуберкулезные препараты), так усиливают его антикоагулятное действие (НПВП, антибиотики, пропранолол, ранитидин и пр.). Следует дать определенные рекомендации и по поводу диеты, так как богатая витамином К пища (печень, зеленый чай, листовые овощи брокколи, шпинат, брюссельская и кочанная капуста, репа, салат, лук) способствует развитию резистентности к варфарину.
Глюкокортикоиды и цитостатики
Как правило, неэффективны, за исключением случаев катастрофического АФС; когда их назначение продиктовано активностью основного заболевания (например, при СКВ). Кроме того, длительная глюкокортикоидная терапия потенциально может увеличивать риск развития тромбозов.
Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения, или корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин. У больных с тромбоцитопенией в пределах 50-100х109/л можно использовать небольшие дозы варфарина, а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения глюкокортикоидов или внутривенного иммуноглобулина.
Использование варфарина во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также к неврологическим нарушениям. Лечение средними/высокими дозами глюкокортикоидов не показано из-за развития побочных реакций как у матери (синдром Кушинга, АГ, диабет), так и у плода.
Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы ацетилсалициловой кислоты, которые рекомендуется принимать до, в течение беременности и после рождения ребенка. Во время беременности малые дозы ацетилсалициловой кислоты желательно комбинировать с подкожным введением гепарина (5000 ЕД 2-3 раза в день). Такая тактика позволяет повысить частоту успешных родов примерно в 2-3 раза и существенно превосходит по эффективности гормональную терапию. Назначение низкомолекулярных гепаринов снижает риск развития гепарининдуцированного остеопороза у матери. Однако необходимо иметь в виду, что длительная гепаринотерапия (особенно в сочетании с глюкокортикоидами) может приводить к развитию остеопороза. И только при неэффективности данных схем обсуждается назначение внутривенного иммуноглобулина, экстракорпоральных методов лечения и, в крайне редких случаях, – глюкокортикоидов.
Сообщается об эффективности плазмафереза, внутривенного введения иммуноглобулина, препаратов простациклина, фибринолитических препаратов, препаратов рыбьего жира у женщин с акушерской патологией. Антималярийные препараты, которые широко используются для лечения СКВ и других воспалительных ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием, обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью. Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных АФС, получающих гидроксихлорохин.
Большие надежды возлагают на низкомолекулярные гепарины, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гирудинов, антикоагулянтных пептидов, антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды).
Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы, а универсальные схемы ведения больных отсутствуют. Спектр клинических проявлений требует проведения широкого дифференциального поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования. Именно поэтому, несмотря на достигнутый за почти 20 лет прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, АФС продолжает оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины. Для решения этой проблемы, в первую очередь, необходимо объединение усилий специалистов различных областей медицины: ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров-гинекологов, иммунологов.
Лечение острых тромбозов при АФС
Это назначение антикоагулянтов. Механизм действия гепарина основан на способности связывать антитромбин III (АТ), что приводит к торможению активности тромбина (фактора IIa), который катализирует превращение фибриногена в фибрин. При высоком содержании в крови гепарина, последний нейтрализует тромбин через «кофактор гепарина II». Комплекс «гепарин – АТ» угнетает другие факторы свертывания: IXa, Xa, XIa, XIIa. Фармакокинетика гепаринов зависит от молекулярной массы, способа введения и дозы препарата. В последние годы открыта еще одна функция гепаринов – при фиксации на эндотелиальных клетках стимулировать поступление в кровь ингибитора внешнего пути свертывания, запускаемого тканевым фактором (TFPI), который, в свою очередь, блокирует протромбиназный комплекс. Гепарин намного слабее блокирует тромбин и фактор Ха, если последние связаны с фибрином (тромбом). Этим объясняется необходимость большей дозы гепарина для лечения тромбозов, по сравнению с дозой, применяемой для профилактики. При внутривенном введении гепарина, большая часть его связывается в крови с крупномолекулярными гликопротеинами – фибриногеном, фибронектином и другими, в основном, острофазовыми белками. Повышение уровня этих белков при ряде заболеваний ослабляет действие гепарина. Ослабление действия гепарина происходит и при снижении уровня АТ при интенсивном его потреблении для инактивации факторов свертывания. Это необходимо учитывать при применении гепарина у больных с нефротическим синдромом и при других состояниях, сопровождающихся снижением АТ и повышением острофазовых белков. Для оценки антикоагулянтного действия гепарина измеряется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Удлинение АЧТВ в 1,5-2,5 раза при введении гепарина, по сравнению с исходным показателем, тормозит распространение тромба.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – класс антикоагулянтов, который сегодня заменяет нефракционный гепарин (НГ) при лечении тромбозов, а также при различных заболеваниях, требующих профилактики тромбозов. Этот класс препаратов, по сравнению с гепарином, имеет отличительные свойства за счет изменения размера молекулы и степени связывания с белками и клетками крови. В отличие от НГ, НМГ в большей степени инактивируют Xа-фактор свертывания крови, т.е. активнее блокируют каскад коагуляции на более раннем этапе. Соответственно, НМГ, по сравнению с НГ, лучше предупреждают образование новых молекул тромбина, чем противодействуют активности уже образовавшегося тромбина. Кроме того, НМГ в большей степени, чем НГ, угнетает высвобождение фактора фон Виллебранда и противодействует его проагрегантной активности. Почки являются основным местом элиминации НМГ. Антикоагулянтный эффект НМГ более предсказуем, и в настоящее время полагают, что, в абсолютном большинстве случаев, лабораторного контроля при их использовании не требуется и дозу препаратов можно подобрать, ориентируясь на массу тела больного. Исключением является наличие почечной недостаточности, при которой антикоагулянтная активность НМГ может быть выше, чем ожидалась, и для исключения передозировки иногда необходимо уменьшить дозу препарата, в зависимости от достигнутого уровня анти-Xа-активности в крови. Если этот показатель контролировать невозможно, при нарушенной функции почек (уровень креатинина > 2 мг/дл) целесообразно предпочесть НГ. Степень «геморрагичности» у НМГ различается и варьирует в широких пределах, однако отмечено, что они менее опасны, по сравнению с НГ, в отношении возникновения геморрагий, особенно в дозах, используемых для профилактики тромбозов.

Предполагаемый режим терапии гепаринами при различных клинических проявлениях АФС

В последние годы синтезированы новые антикоагулянты. В настоящее время выделено три категории новых антитромботических средств.
Первая группа – вещества, действующие на этапе запуска внешнего пути свертывания крови, – препараты, взаимодействующие с комплексом тканевого фактора/фактора VIIa или его компонентами. К ним относятся препараты-ингибиторы пути тканевого фактора (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) и рекомбинантный антикоагулянтный белок нематод с2 (recombinant nematode anticoagulant protein c 2, rNAPc2).
Вторая группа – препараты, действующие на более поздних этапах свертывания крови, а именно – ингибиторы факторов IX, X, XI или их кофакторов. Среди них, в первую очередь, – действующие на активированный фактор Х-пентасахариды (фондапаринукс и идрапаринукс), ингибирующие Х-фактор при посредстве антитромбина III, а также DX9065a, прямой ингибитор Х-фактора.
Третья группа – прямые ингибиторы тромбина (ксимелагатран). В настоящее время активно внедряются в клиническую практику ксимелагатран, пентасахариды фондапаринукс и идрапаринукс. Фондапаринукс (Fondaparinux sodium) является одним из антитромботических препаратов, селективно блокирующим Х-фактор свертывания крови. Введение подкожно в дозе 2,5 мг/сут зарекомендовало себя более эффективным, по сравнению с НГ и НМГ, из-за предсказуемости действия и отсутствия необходимости лабораторного контроля. Молекула этого препарата не связывается плазменными белками, время полужизни составляет 17 ч и антитромботический эффект не зависит от вводимой дозы. Химической модификацией молекулы фондапаринукса явился еще один пентасахарид – идрапаринукс (idraparinux), в связи с наличием добавочной метильной группы, удлинено время полужизни препарата (80 ч), что позволяет вводить его 1 раз в неделю. Данные III фазы клинического исследования отметили сопоставимость антитромботического эффекта идрапаринукса в дозе
2,5-5,0-7,5 мг 1 раз в неделю в течение 3 мес. с эффектом терапии варфарином. На добровольцах было показано, что рекомбинантный фактор VIIа является антидотом этих препаратов. Данных по использованию пентасахаридов при АФС нет.
Еще одним мощным синтетическим прямым ингибитором тромбина (трипептид) является арготробан (argotroban). В 2000 г. FDA (Federal Drug Administration) рекомендовала его как антикоагулянт при гепарин-индуцированных тромбоцитопениях.
Большие надежды возлагаются на еще один новый антитромботический препарат – ксимелагатран (ximelagatran). Ксимелагатран – пероральное пролекарство, имеющее активный метаболит мелагатран. Механизмом действия ксимелагатрана является прямое ингибирование тромбина, что позволяет препарату инактивировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин. Предсказуемый антикоагулянтный ответ, отсутствие известных пищевых или лекарственных взаимодействий освобождает больного и врача от необходимости частого контроля за уровнем антикоагуляции и частого изменения дозы. Быстрое начало действия ксимелагатрана исключает необходимость в сопутствующем парентеральном введении антикоагулянтов в начале лечения; широкий терапевтический индекс обеспечивает определенную безопасность лечения в отношении кровотечений. В то же время, выявленные в процессе лечения повышения уровня аминотрансфераз требуют осторожного их назначения.
Таким образом, современная медицина имеет в своем арсенале ряд препаратов, направленных на различные звенья иммунологических нарушений и изменений гемостаза. Но при выборе тактики терапии следует учитывать возможные побочные действия и проводить тщательный лабораторный контроль не только иммунологических показателей, но и показателей свертывающей и фибринолитической систем.
Прогноз
Развитие АФС при СКВ уменьшает выживаемость больных. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении рецидивирования тромбозов относятся тромбоцитопения, артериальный тромбоз, стойкое увеличение уровня АКЛ.

Профилактика

Профилактика повторных тромбозов при АФС представляет сложную проблему. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидива тромбозов особенно высок у молодых больных с персистирующим высоким уровнем АКЛ или ВА, при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе и других факторов риска тромботических нарушений (АГ, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), при высокой активности патологического процесса (при СКВ).

Рекомендации по профилактике тромбозов у АФЛА-позитивных больных

Клинический опыт

Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования