|
|
Вирусный гепатит D
МКБ-10: B 17
Общая информация
Вирусный гепатит D входит в группу парентеральных вирусных гепатитов и вызывается вирусом, который обязательно соединяется с вирусом гепатита В.
Этиология
Вирус Гепатит D (HDV) состоит из генома в виде одноцепочной РНК и белка HDAg. Вирус не имеет собственной внешней и внутренней оболочки. Как оболочку HDV использует поверхностный антиген вируса гепатита В (HВsАg), который имеет альбуминчувствительные рецепторы, которые помогают вирусу фиксироваться на поверхности гепатоцита и проникать внутрь клетки. HDV размножается только в присутствии HВV.
Вирус имеет 3 генотипа: I, II, III. Широко распространен генотип I в виде субтипов Iа, Iв. Все генотипы относят к одному серотипу, поэтому антитела, которые образуются, являются универсальными.
Считают, что HDV имеет более высокую инфекционность, по сравнению с HВV, и присоединение его всегда изменяет течение инфекционного процесса при HВV-инфекции в сторону отягощения.
Эпидемиология
Основной источник инфекции – хронические носители HВsАg, которые одновременно инфицированы HDV. Такие лица фактически являются больными хроническим гепатитом В и D. Приблизительно 5% носителей HВsАg в мире инфицированы HDV, что может составлять более 17 млн. человек. Географическое распространение вируса D аналогично распространению вируса В.
Пути заражения HDV аналогичны тем, что и при HВV-инфекции. Это гемотрансфузионный путь заражения, пересадка органов и тканей, врачебно-диагностические манипуляции при использовании инструментов многократного использования, шприцевый путь у наркоманов. Исключение составляет перинатальная передача HDV, которая происходит значительно реже, чем при HВV-инфекции. Этим объясняется редкое инфицирование детей на 1 году жизни HDV-инфекцией, хотя имеется возможность так называемой горизонтальной внутрисемейной передачи инфекции.
Клиническая картина
При HDV-инфекции возможны как манифестные желтушные формы, так и безжелтушные, субклинические формы. Манифестные формы могут быть любой степени тяжести, вплоть до тяжелых фульминантных форм, которые заканчиваются летально. Различные варианты течения зависят от вида инфицирования (коинфекция или суперинфекция) и от особенностей иммунной реакции организма.
Коинфекция HDV и HВV протекает как острый гепатит смешанной этиологии (микст-гепатит), при котором возможны различные клинические варианты, также как при самостоятельном остром гепатите В. И хотя HDV присуща более высокая патогенность, существенного преимущества тяжелых и фульминантных форм при смешанной инфекции, по сравнению с моноинфекцией, не определяют.
Инкубационный период продожается 8-10 недель. Чаще отмечается острое начало болезни, с повышения температуры в преджелтушном периоде. Также могут отмечаться артралгии мигрирующего характера, общее недомогание, утомляемость, астеновегетативный и диспепсический синдромы. С появлением желтухи состояние больного не улучшается. Одна из особенностей микст-гепатита – вторая волна желтухи через 3-4 недели от начала болезни. Это можно связать с разными по продолжительности периодами первичной репликации вирусов В и D. Антитела к HDV появляются уже на первой неделе болезни (анти-HDV-IgМ). HDV подавляет репликацию HВV. Иммунный цитолиз, то есть прямое цитопатогенное действие HDV, способствует тому, что инфекционный процесс становится цикличным. Затяжное течение и хронизация процесса отмечены при коинфекции нечасто, приблизительно в 2-5% случаев, то есть даже несколько реже, чем при моноинфекции.
Острый гепатит D развивается при суперинфекции. Эта форма характеризуется более тяжелым течением и более неблагоприятным прогнозом. Это объясняется тем, что присоединение HDV происходит к уже имеющейся хронической HВV-инфекции. При этом отмечается более короткий инкубационный период – в среднем, 35 дней, более короткий преджелтушный период – 5-7 дней, острое начало (лихорадка, рвота, боль в правом подреберье, увеличение печени и селезенки). При суперинфекции количество среднетяжелых, тяжелых и фульминантных форм с летальным исходом значительно увеличивается. Чаще, чем при HВV-моноинфекции, отмечается переход в быстро прогрессирующий хронический гепатит и цирроз печени.
Диагностика
Клинические критерии
• Эпиданамнез – наличие парентеральных манипуляций (переливание крови и ее препаратов, посещение стоматолога с экстракцией зубов и т.п.), внутривенное употребление наркотических веществ в течение последних 6-12 недель;
• острое начало болезни с артралгий, лихорадки или субфебрилитета, интоксикации;
• непродолжительный преджелтушный период (от 4 до 8 дней), чаще всего, артралгический, астеновегетативный, псевдогриппозный или смешанный;
• темная моча, обесцвеченный кал в конце преджелтушного периода;
• нарастание или сохранение субфебрилитета или лихорадки, симптомов интоксикации, артралгий на фоне желтухи;
• увеличение размеров печени и селезенки;
• двухволновое течение болезни (симптомы клинического или биохимического обострения в желтушном периоде).
Об активной HDV-инфекции свидетельствует наличие РНК-HDV в сыворотке крови и D-антигена в ткани печени, а также анти-HDV-IgМ в сыворотке крови. При коинфекции эти маркеры появляются практически одновременно с маркерами HВV-инфекции. Репликация HDV может приводить к временному угнетению синтеза HВsАg, при этом падает в крови титр ДНК-HВV.
С появлением желтушного обострения у больных хроническим гепатитом В диктует необходимость обследования суперинфекции D.
Профилактика
Источники заражения и пути передачи инфекции одинаковые при HDV-инфекции и HВV-инфекции. Размножение HDV происходит только при наличии НВ-вируса, поэтому вакцинация против гепатита В является эффективным средством, которое снижает заболеваемость и инфицированность населения не только НВ-вирусом, но и НD-вирусом.
Лечение острых вирусных гепатитов у детей
Принципы лечения вирусных гепатитов у детей основываются на современных
представлениях о патогенетических механизмах заболевания, которые
предусматривают снижение уровня инфекционного токсикоза, нормализацию
метаболических нарушений, ликвидацию холестаза, улучшение кровообращения в
печени, уменьшение морфоструктурных изменений, активацию репаративных процессов
в гепатоцитах, предупреждение осложнений и формирования хронического гепатита,
цирроза печени.
Учитывая то, что вирусный гепатит является многосторонним патологическим
процессом, который имеет циклическое течение, с определенной последовательностью
возникновения и развития симптомов, на каждом этапе надлежит использовать
патогенетически обоснованные и адекватные лекарственные средства. Сохраняется
принцип педиатров-инфекционистов: не перегружать больного лекарствами.
Отсутствие конкретных показаний к применению того или иного препарата должно
расцениваться как противопоказание к его назначению.
Традиционная базисная терапия вирусных гепатитов включает режим, диету,
употребление большого количества жидкости.
В остром периоде заболевания необходимо придерживаться диеты. Важное место в
лечебном питании должно занимать растительное масло, продукты, которые содержат
белок, которые имеют липотропное действие (овсяная каша, творог, нежирные сорта
рыбы), легкоусвояемые углеводы (мед, фрукты, компоты, морсы). Употребление
жирной, жареной, острой, копченой, пряной пищи, грибов, консервантов, шоколада,
чеснока, сырого лука, масляных кремов могут существенно ухудшить течение
заболевания. Незаменимой составной частью диеты являются витамины – активные
регуляторы обменных процессов, жизнедеятельности клеток печени. Потребность в
витаминах при обычном циклическом течении ОВГ увеличивается, страдает их обмен,
нарушается их всасывание и образование в печени. При этом достаточно
скорректировать питание, добавить в диету свежие соки, фрукты, овощи. К
назначению дополнительных витаминных лекарственных препаратов следует относиться
осторожно, потому что их избыток может приводить к токсическим и аллергическим
реакциям, вызывать их дисбаланс в организме. Витаминные комплексы при ОВГ
необходимы только в зимне-весенний сезон, при среднетяжелых и тяжелых формах
заболевания, при отсутствии аппетита у больного.
При легких формах заболевания можно ограничиться указанными рекомендациями
(базисная терапия). Их выполнения, в большинстве случаев, бывает достаточно для
благоприятного течения заболевания. Медикаментозная терапия применяется
преимущественно при тяжелых формах острого вирусного гепатита.
Среднетяжелая форма
• Базисная терапия;
• оральная дезинтоксикация в объеме 30-50 мл/кг массы тела (соки, отвары
фруктов, зеленый чай, кисломолочные продукты, столовая низкоминерализированная
вода с обязательным контролем водного баланса и диуреза;
• энтеросорбенты (Энтеросгель) 1-2 недели (при холестатической форме – до
3 недель);
• желчегонные препараты преимущественно холекинетического действия – только в
период реконвалесценции, после мочевого криза (восстановление окраски мочи).
Тяжелая форма (без признаков печеночной недостаточности)
• Базисная терапия;
• дезинтоксикационная терапия – оральная в объеме 40-50 мл/кг массы тела и
внутривенная в объеме 30-40 мл/кг массы тела;
• препараты лактулозы – от 15 до 30 мл через рот, дважды в сутки, 10 дней;
• энтеросорбенты (Энтеросгель) – до 3 недель;
• при наличии признаков холестаза – препараты урсодезоксихолиевой кислоты по 10
мг/кг массы тела.
Фульминантная форма
• Режим – строгий постельный;
• диета – с исключением белков животного происхождения, ограничением белков до
40% в сутки;
• катетеризация центральных вен и внутривенная дезинтоксикационная терапия из
расчета 50-60 мл в сутки под контролем диуреза, гематокрита (раствор Рингера,
Рингера лактат, изотонический раствор натрия хлорида, бикарбонат натрия 2,4%, в
зависимости от показателей кислотно-основного состояния крови (КОС));
• преднизолон внутривенно по 3-5 мг/кг массы тела в сутки равными дозами, через
6 часов, в течение 3-7 суток;
• плазмаферез;
• внутривенно ингибиторы протеолиза;
• антагонисты альдостерона, в сочетании с негепатотоксичными салуретиками
(фуросемид) под контролем центрального венозного давления, диуреза, КОС;
• ежедневно – сифонная клизма, с последующим введением энтеросорбентов через
зонд или в клизмах;
• препараты лактулозы через 3-4 часа после применения энтеросорбентов, в течение
7-10 дней;
• при появлении признаков бактериальных осложнений (пневмония, пиелонефрит,
холангит, сепсис) – антибиотики.
Дополнительные методы
• При значительных проявлениях геморрагического синдрома (кровотечения) –
дополнительно 12,5% раствор этамзилата натрия, 5% раствор аминокапроновой через
рот каждые 6-8 часов, глюконат кальция 10% 1-2 раза в сутки, 5% раствор
аскорбиновой кислоты, 1% викасол внутривенно 1 раз в сутки, свежезамороженная
плазма в возрастных дозах;
• гипербарическая оксигенация;
• для уменьшения психомоторного возбуждения – 20% оксибутират натрия, сибазон в
возрастных дозах.
Лечение хронических вирусных гепатитов у детей
В этиологии хронических вирусных гепатитов (ХВГ) окончательно доказано роль
вирусов В, С, D, G, удельный вес которых составляет более 70% в общем количестве
больных этими заболеваниями.
При ХГВ лечение следует начинать не ранее чем через 3-6 месяцев наблюдения за
больным, так как возможна самопроизвольная сероконверсия и нормализация уровня
АЛТ. В случае высокой вирусной нагрузки и низких или нормальних цифр АЛТ за
больным устанавливается наблюдение в течение 3-6 месяцев, и при сохранении
исходных показателей на том же уровне, рекомендуется биопсия печени. При наличии
высокой активности воспалительного процесса в печени у данного контингента
детей, по данням биопсии, необходимо решение вопроса о проведении
противовирусной терапии. Это связано с тем, что у больных с нормальними
показателями АЛТ возможно формирование цирроза печени.
Около 30% пациентов с ХГС имеют устойчивые нормальные показатели АЛТ. Однако у
20% таких пациентов при проведении биопсии печени выявляется тяжелый фиброз или
цирроз. В связи с этим, пациентам с 1 генотипом вируса, с целью определения
необходимости проведения противовирусной терапии и определения состояния
печеночной ткани, желательно провести пункционную биопсию печени. У пациентов с
более выраженным фиброзом, чем портальный фиброз, лечение должно проводиться,
независимо от уровня АЛТ. У больных с 2 и 3 генотипом вируса проведение
комбинированной терапии при любых показателях АЛТ дает высокий процент
устойчивого вирусологического ответа. Поэтому для этой категории пациентов
проведение биопсии печени не является обязательным.
В настоящее время для лечения ХГВ у детей рекомендованы препараты интерферона
альфа, а также ламивудин. В Консенсусе 1999 г. при ХГВ у детей рекомендованы
рекомбинантные интерфероны альфа 2а и альфа 2в в дозе 5-6 млн. МЕ/м2 3 раза в
неделю в течение 6 месяцев. Ламивудин при ХГВ рекомендуется в дозе 3-4 мг/кг
один раз в день (не более 100 мг) курсом не менее 12-18 месяцев.
Показания к назначению альфа-интерферона при ХВГ у детей
1. Признаки активной репликации вируса у больного.
2. Высокая биохимическая активность (повышение уровня активности АЛТ в
1,5-2 и более раз) в течение 3-6 месяцев.
3. Гистологическая картина биоптатов печени с характерными для ХВГ признаками
активности воспалительного процесса (желательно).
4. Отсутствие противопоказаний.
Противопоказания к назначению интерферонотерапии ХВГ у детей
Абсолютные
1. Наличие признаков декомпенсированного цирроза печени.
2. Клинически значимые сопутствующие заболевания (злокачественные опухоли,
тяжелые обструктивные заболевания легких, декомпенсированные заболевания
сердца).
3. Неконтролированные аутоиммунные заболевания.
4. Наличие нервно-психических заболеваний, судорог, травм черепа в настоящее
время или в анамнезе, депрессия с риском суицида.
5. Выраженные лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия (до лечения
гемоглобин должен быть более 120 г/л для мужчин и 110 г/л для женщин, абсолютное
число нейтрофилов – 1,5 х 109/л, лейкоцитов – 2,0 х 109/л, тромбоцитов –
70 х 109/л, клиренс креатинина – 50 мл/мин.
6. Беременность.
7. Возраст ребенка до 3 лет.
8. Отказ родителей от лечения, невозможность проводить необходимые обследования.
9. Невозможность самостоятельного введения или организации надлежащего введения
препарата.
10. Употребление наркотиков или алкоголя на момент назначения противовирусной
терапии.
Относительные
1. Наличие у больного аутоиммунных заболеваний.
2. Наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций.
3. Наличие сердечной, почечной и легочной недостаточности.
4. Тяжелые формы сахарного диабета.
5. Заболевания щитовидной железы.
Показания для применения ламивудина при ХГВ у детей
1. Инфицирование мутантным (HBeAg-негативным) штаммом ВГВ, при котором другие
противовирусные средства, в т.ч. интерфероны, менее эффективны. По некоторым
данным, противовирусное действие ламивудина у пациентов с мутантным
HBeAg-негативным штаммом даже выше, чем с так называемым «диким» штаммом ВГВ.
2. Наличие противопоказаний к ИФН-терапии.
3. Дети, не ответившие на терапию интерфероном.
4. Тяжелый (в т.ч. декомпенсированный) цирроз печени на фоне сохраняющейся
репликации вируса гепатита В.
5. Внепеченочные проявления ХГВ.
Рекомендуемая продолжительность лечения ламивудином для HBeАg позитивных
пациентов составляет 12 месяцев. Длительность терапии может быть увеличена у
пациентов, у которых не произошла сероконверсия. Рекомендуемая продолжительность
лечения для HBeАg негативных пациентов с хроническим гепатитом В составляет
более 1 года, однако оптимальная длительность терапии до настоящего времени не
установлена.
Для лечения ХГС у детей в возрасте от 3 до 17 лет рекомендуется интерферон
альфа-2в в комбинации с рибавирином. Детям до 3 лет лечение ХГС противопоказано.
Основанием необходимости противовирусной терапии ХГС у детей послужили
исследования, показавшие сопоставимую переносимость и эффективность интерферона
и комбинации интерферона с рибавирином. У детей стандартная комбинированная
терапия ХГС приводит к излечению чаще, чем у взрослых и при меньшем числе
побочных эффектов. Интерферон при ХГС рекомендуется в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в
неделю, в комбинации с рибавирином в течение 24-48 недель. Доза рибавирина
зависит от массы тела ребенка:
25-36 кг: 200 мг 2 раза в день;
37-49 кг: 200 мг утром и 400 мг вечером;
50-61 кг: 400 мг 2 раза в день;
свыше 61 кг: применяется доза взрослого (800-1200 мг в день).
Противопоказания к назначению рибавирина
1. Гиперчувствительность к рибавирину.
2. Острые заболевания печени и почек.
3. Тиреотоксикоз.
4. Тяжелые заболевания сердца.
5. Гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия).
6. Выраженная депрессия.
7. Цирроз печени.
8. Аутоиммунный гепатит.
9. Беременность, кормление грудью.
Перед началом противовирусной терапии ХВГ у детей, также как и взрослых,
рекомендуется обязательное обследование:
1. Медицинский анамнез.
2. Психиатрический анамнез.
3. Обследование на наличие депрессии, приема алкоголя или наркотиков.
4. Биохимические маркеры повреждения печени и оценка функции печени (определение
уровня АЛТ, билирубина, альбумина, протромбинового индекса, щелочной фосфатазы).
5. Определение количества тромбоцитов, лейкоцитов, уровня гемоглобина,
гематокрита.
6. Определение функции щитовидной железы (уровень тиреотропного гормона (ТТГ),
свободного тироксина (Т4)).
7. Определение уровня креатинина, глюкозы крови.
8. Тест на беременность (у детей при подозрении, у женщин детородного возраста).
9. Определение ВИЧ-инфекции (для детей по показаниям).
10. HBs Аg, анти-HBс, анти-НАV-суммарные.
11. HBeАg, антитела к HBeАg, ДНК HBV (при ХГВ).
11. Количественное определение РНК ВГС (при ХГС).
12. Генотип вируса гепатита С (при ХГС).
13. Предшествующая противовирусная терапия и ее эффективность.
14. ЭКГ.
Желательные
1. В случае высокой вирусной нагрузки и сохраняющихся низких или нормальных цифр
АЛТ в течение 3-6 месяцев при ХГВ, рекомендуется биопсия печени.
2. В случае высокой вирусной нагрузки и сохраняющихся низких или нормальных цифр
АЛТ в течение 6 месяцев при ХГС рекомендуется биопсия печени (особенно при
генотипе 1).
3. Исследование глазного дна у пациентов с сахарным диабетом и артериальной
гипертензией.
4. Антинуклеарные антитела, железо сыворотки.
Лечение должно начинаться только при адекватных показателях лабораторных,
инструментальных тестов и удовлетворительном состоянии пациента.
Предикторы эффективности ИФН-терапии ХГВ у детей
1. Горизонтальный путь передачи.
2. Женский пол.
3. Небольшая продолжительность заболевания (до 5 лет).
4. Высокая активность трансаминаз (в 2 раза и больше).
5. Низкая вирусная нагрузка (меньше 2 х 105 копий/мл).
6. «Дикий» штамм вируса (HBе Аg позитивный).
7. Отсутствие иммуносупрессии.
Предикторы эффективности интерферонотерапии ХГС у детей
1. Не 1-й генотип вируса.
2. Сравнительно малая (до 3 лет) длительность инфекции.
3. Высокая активность АЛТ перед началом лечения (более 1,5-2 норм).
4. Низкая вирусная нагрузка (менее 2 х 106 копий/мл).
5. Горизонтальный путь передачи.
6. Отсутствие иммуносупрессии.
Мониторинг параметров до и во время противовирусной терапии ХВГ
Коррекция дозы противовирусных препаратов (альфа-интерферон, рибавирин),
необходимость продолжения лечения решается, в зависимости от имеющихся
клинико-лабораторных показателей.
Оценка эффективности ИФН-терапии
1. Первичная ремиссия (в конце курса лечения – 6-12 месяцев)
Полная:
- снижение уровня ДНК HBV до неопределяемого уровня;
- нормализация уровня АЛТ;
- снижение гистологической активности на 2 и более балла и отсутствие
прогрессирования фиброза при повторной биопсии.
Частичная ремиссия:
- снижение вирусной нагрузки;
- нормализация или снижение уровня АЛТ в 2 и более раз;
- улучшение гистологической картины печени.
Стабильная ремиссия:
- сохранение полной ремиссии в течение 6-12 месяцев после отмены лечения.
2. Отсутствие ремиссии (через 6 месяцев от начала лечения):
- сохранение вирусной репликации;
- отсутствие снижения уровня АЛТ;
- отсутствие положительной динамики в гистологической картине печени.
3. Рецидив:
- ранний (возникает в ходе лечения);
- поздний (возникает после прекращения терапии).
|
|
