Цитомегаловирусная инфекция

МКБ-10: B 25

Общая информация

Этиология

Возбудителем цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) является цитомегаловирус гоминис (ЦМВ), который относится к семейству герпесвирусов, подсемейству
β-герпесвирусов. Вирус содержит ДНК, имеет диаметр 120-200 нм, хорошо культивируется в культуре фибробластов эмбриона человека. Возбудитель цитомегалии термолабильный, инактивируется при температуре 56 °С, длительное время сохраняется при комнатной температуре, быстро теряет инфекционные свойства при замораживании (-20 °С).

Эпидемиология

ЦМВИ принадлежит к числу наиболее распространенных заболеваний человека. Результаты многих исследований указывают на то, что от 40 до 100% населения земного шара имели контакт с цитомегаловирусом. Частота выявления анти-ЦМВ антител увеличивается с возрастом. Специфические антитела обнаруживаются у 30%-70% детей в возрасте до 2 лет, у 50-80% лиц в возрасте 15-19 лет и практически в 100% у людей в возрасте старше 50 лет.
Факторами передачи ЦМВ могут быть практически все биологические субстраты и выделения, в которых содержится вирус: кровь, слюна, моча, спинномозговая жидкость, влагалищный секрет, сперма, амниотическая жидкость, грудное молоко. Потенциальным источником инфекции выступают органы и ткани при трансплантации, а также кровь и ее продукты в трансфузиологии. Исходя из этого, возможны разнообразные пути передачи ЦМВИ: воздушно-капельный, контактный, половой, трансплацентарный, парентеральный.
Основным источником заражения детей являются матери-носители ЦМВ. Трансплацентарное заражение плода может быть как при первичной инфекции матери, так и при реактивации хронической инфекции. Внутриутробное инфицирование плода вирусом цитомегалии у женщин с первичной инфекцией достигает 30%-50%. При вторичной инфекции (реактивация латентно-персистирующей инфекции) риск инфицирования плода и развитие тяжелых форм ЦМВИ значительно ниже и не превышает 2%. У инфицированных детей при этом врожденная ЦМВИ протекает преимущественно безсимптомно. Это обусловлено тем, что у женщин, которые перенесли первичную инфекцию, формируется анти-ЦМВ иммунитет, который защищает плод от развития тяжелой ЦМВИ. Во время родов плод может аспирировать инфицированные околоплодные воды. Также проникновение ЦМВ возможно через поврежденные кожные покровы ребенка из влагалищного секрета матери. ЦМВИ является одной из наиболее частых инфекций, которые передаются трансплацентарным путем. Частота внутриутробного инфицирования ЦМВ колеблется от 1% до 3%. Во время родов и после них инфицируется еще 5-30% новорожденных.
Дети грудного возраста часто инфицируются через женское молоко. Из молока ЦМВ выделяется у 30-40% серопозитивных матерей и 30-70% детей, которые употребляют это молоко, инфицируются.
ЦМВ выделяется на поверхности инфицированных пластиковых игрушек. Этот означает, что игрушки могут быть потенциальным фактором распространения вируса. Наибольшая частота ЦМВИ отмечается у детей в возрасте до 2 лет, в периоде, когда дети начинают ходить и играть игрушками.
Источником инфекции для новорожденных и детей младшего возраста могут быть ятрогенные вмешательства – переливание компонентов крови, содержащих лейкоциты.
Имеются сведения, что источником инфекции могут быть люди, которые окружают ребенка, которые увлекаются целованием своих детей. Заражение в этих случаях может осуществиться через слюну. Подобный способ заражения реализуется у сексуально активных молодых людей.
Интенсивное развитие трансплантологии сделало реальным еще один путь передачи инфекции – через инфицированные пересаженные органы или костный мозг.
Попавший в кровь ЦМВ под действием факторов иммунной защиты локализуется в клетках различных органов, при этом замедляется или совсем останавливается его репликация. Этот период называется состоянием персистенции. Активация возбудителя в будущем возможна в тех случаях, когда снижается напряженность специфического иммунитета. Поражение внутренних органов, возникновение генерализованных форм инфекции возможно только в условиях неадекватного иммунного ответа (при иммунодефицитных состояниях, у плода, новорожденного ребенка).

Клиническая картина

Различают врожденную и приобретенную формы ЦМВИ.

Врожденная ЦМВИ
Возникновение ЦМВИ у беременной женщины часто имеет неблагоприятные последствия для плода. Источником инфекции при внутриутробном инфицировании всегда является мать, которая переносит ЦМВИ во время беременности.
При антенатальном инфицировании плода заражение происходит преимущественно трансплацентарно. При интранатальном инфицировании ЦМВ поступает в организм во время аспирации инфицированных околоплодных вод или секретов родовых путей матери.
Наибольший риск внутриутробного инфицирования плода и развития тяжелых форм заболевания имеет место в тех случаях, когда беременная женщина переносит первичную ЦМВИ. При вторичной инфекции во время беременности риск инфицирования плода и развитие тяжелых форм ЦМВИ значительно ниже.
В зависимости от сроков гестации, когда произошло инфицирование ЦМВ, наблюдается различный характер поражений (бластопатии, эмбриопатии и фетопатии).
При заражении на 1-14 день гестации развиваются бластопатии: гибель зародыша, выкидыш или формирование системной патологии, подобной генетическим заболеваниям.
При заражении на 15-75 день гестации развиваются эмбриопатии: пороки развития на органном или клеточном уровне или выкидыши. Среди пороков развития со стороны ЦНС чаще отмечаются микроцефалия, микрогирия, гидроцефалия, нарушение архитектоники головного мозга; со стороны сердечно-сосудистой системы – дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородки, фиброэластоз эндокарда, пороки клапанов аорты, легочной артерии. Возможно возникновение пороков развития желудочно-кишечного тракта, почек, легких, нижних конечностей и других органов.
При заражении на 76-180 день гестации развиваются ранние фетопатии: воспалительные реакции с альтеративным и экссудативным компонентом и выходом в фиброзно-склеротическую деформацию органов. Возможно прерывание беременности.
При заражении после 180 дня гестации развиваются различные фетопатии: манифестные воспалительные реакции с поражением органов и систем (гепатит, энцефалит, тромбоцитопения, пневмония, и тому подобное).
Наиболее типичными симптомокомплексами в клинической картине врожденной ЦМВИ являются: тромбоцитопеническая пурпура (76%), желтуха (67%), гепатоспленомегалия (60%), микроцефалия (53%), гипотрофия (50%), недоношенность (34%), гепатит (20%), энцефалит, хориоретинит, пневмония, нефрит.
При интранатальном инфицировании характер течения заболевания, в основном, определяется особенностями преморбидного состояния новорожденного (зрелость, доношенность, сопутствующие заболевания). У недоношенных, ослабленных детей с отягощенным перинатальным анамнезом клиническая манифестация ЦМВИ возможна уже на 3-5 неделе жизни.
Наиболее характерным для врожденной ЦМВИ является поражение ЦНС. Рефлексы у новорожденных при этом подавлены, иногда наблюдаются расстройства сосания и глотания, синдром угнетения. Часто имеет место поражение со стороны черепных нервов с появлением косоглазия, нистагма, асимметрии лица. Мышечная гипотония чередуется с повышением тонуса мышц конечностей. С первых дней заболевания могут наблюдаться судороги.
При обследовании этих детей методом ядерно-магнитно-резонасной томографии выявляется расширение боковых желудочков мозга и субарахноидального пространства, олиго- и пахигирия, замедленная и патологическая миелинизация, паравентрикулярные кисты, кальцификация вещества мозга. Наиболее тяжелым поражением ЦНС при ЦМВИ является энцефалит, который может протекать изолированно или на фоне генерализованной инфекции. Лихорадка при энцефалите носит затяжной характер, температурная кривая неправильного типа или волнообразная. Изменения со стороны ЦНС характеризуются общемозговыми и очаговыми симптомами. У всех детей имеет место повышенная судорожная готовность – от вздрагиваний к диффузным клонико-тоническим судорогам. Тяжесть поражения может увеличиваться за счет возникновения кровоизлияний в мозг, которые характерные для ЦМВИ. Частыми проявлениями врожденной ЦМВИ является слепота и глухота.
Одним из характерных признаков врожденной ЦМВИ является интерстициальная пневмония с вовлечением в патологический процесс малых бронхов и бронхиол и развитием перибронхита, которая не поддается традиционным методам лечения. У трети больных поражаются почки с возможным развитием нефротического синдрома.
У 90-97% детей врожденная ЦМВИ протекает в субклинической форме. Но длительные наблюдения за этими детьми показывают, что в 30%-90% случаев в ближайшие 2-7 лет у них появляются различные дефекты слуха, зрения, зубов, умственная отсталость, расстройства поведения, плохая успеваемость в школе, развивается эписиндром. Прогрессирующее снижение слуха может отмечаться до
3-4 лет, а иногда даже в школьном возрасте. Врожденный хориоретинит может иметь рецидивирующий характер и приводить к потере зрения.

Приобретенная ЦМВИ
Симптомы приобретенной ЦМВИ зависят от возраста, пути инфицирования и состояния иммунитета человека.
При интранатальном и раннем неонатальном инфицировании клинические признаки болезни возникают чаще через 1-2 месяца после родов. Заболевание может проявляться изолированным поражением слюнных желез или поражением внутренних органов. У таких детей появляется вялость, которая периодически сменяется возбуждением, адинамией, сонливостью, срыгиваниями, рвотой, потерей массы тела. У 20% больных возможно развитие гидроцефалии, спастических параличей. Все эти дети отстают в физическом и умственном развитии.
Кроме отмеченных поражений, могут встречаться повреждения надпочечников, щитовидной железы, яичников, яичек, глаз, кожи.
У недоношених детей, которым была перелита инфицированная ЦМВ кровь, наблюдается гепатоспленомегалия, интерстициальная пневмония, желтуха, геморрагический синдром, тромбоцитопения, анемия, атипичный лимфоцитоз.
Заболевание, как правило, носит затяжной рецидивирующий характер.
У детей старшего возраста ЦМВИ в 99% случаев протекает в субклинической форме. Наиболее частым проявлением приобретенной ЦМВИ у детей в возрасте более года является мононуклеозоподобный синдром. Клинически он не отличается от инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейн-Барра.
Приобретенная ЦМВИ может проявляться в виде острого респираторного заболевания, сопровождающегося фарингитом, ларингитом, бронхитом.
Приобретенная ЦМВИ может протекать с изолированным поражением слюнных желез (чаще околоушных, реже подчелюстных и подъязычной). Сиалоаденит может иметь затяжное, рецидивирующее или хроническое течение, с развитием фиброза или склероза стромы слюнной железы.
Характерным проявлением ЦМВИ является интерстициальная пневмония. У иммунокомпетентных больных она имеет благоприятное течение заболевания. У иммуноскомпрометированных пациентов пневмония имеет тяжелый, затяжной характер и представляет угрозу для жизни.
Начальным проявлением ЦМВИ может быть гепатит. Он сопровождается тошнотой, рвотой, гепатомегалией. Наблюдается умеренное повышение печеночных ферментов в крови. Желтуха бывает редко. У детей первых месяцев жизни, иммуноскомпрометированных больных, развивается перерождение эпителия желчных путей и эндотелия сосудов печени. Формируются цитомегалические клетки, вокруг которых расположены воспалительные мононуклеарные инфильтраты. Цитомегалические клетки отторгаются, заполняют просвет желчных протоков, приводя к внутрипеченочному холестазу. Такой гепатит имеет подострое или хроническое течение с ведущим холестатическим синдромом. ЦМВИ может начаться с гематологических нарушений: тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Редким проявлением ЦМВИ у иммунокомпетентных детей является поражение ЦНС в виде ЦМВ-энцефалита. При ЦМВ-энцефалите имеют место специфические изменения клеток нейроглии, эпендимы желудочков, эндотелия сосудов. Вокруг них развиваются воспалительные инфильтраты, некрозы. Клинически это проявляется как подострый энцефалит, который иногда имеет волнообразное течение. Тяжесть течения увеличивается при возникновении кровоизлияния в мозг, иногда – с прорывом в субарахноидальное пространство. По мере стихания проявлений болезни, изменения в головном мозге приобретают продуктивный характер, на месте некрозов образуется глиозная пролиферация, образуются кальцификаты, расположенные перивентрикулярно. Клинически это проявляется тяжелыми резидуальными неврологическими нарушениями в виде эписиндрома, спастических парезов.
При ЦМВИ может развиваться поликистозное перерождение поджелудочной железы с клиническими симптомами панкреатита или муковисцидоза. Не исключается возникновение вторичного сахарного диабета. Довольно часто специфическому повреждению ЦМВ подвержены клетки эпителия извитых канальцев почек, мочеточников, мочевого пузыря, надпочечников. Клинически это проявляется интерстициальным нефритом, циститом, адреналовой недостаточностью.
Хориоретинит, выявленный у ребенка старшего возраста, чаще является проявлением активации врожденной ЦМВИ. Нарушение зрения, как правило, прогрессирующее, особенно при привлечении в процесс центральной сетчатки. Развитие процесса может быть приостановлено при назначении специфической противовирусной терапии.
У пациентов, иммуноскомпрометованных химиотерапией, лучевой терапией, пересадкой органов, при иммунодефицитах или ВИЧ-инфекции частота и тяжесть ЦМВИ повышается параллельно степени повреждения клеточного иммунитета. ЦМВИ носит генерализованный характер с поражением многих органов: энцефалит, пневмония, хориоретинит, миокардит, гепатит эзофагит, язва желудка, язвенный колит и др., при этом отмечается длительная виремия.
Инвазия ЦМВ в организм ребенка всегда сопровождается существенными изменениями в системе иммунного ответа. В основе этих нарушений лежат повреждения ЦМВ системы интерлейкинов, Т-хелперов, природных киллеров. Вызванная ЦМВ иммуносупрессия может привести к тяжелому атипичному течению бактериальных инфекций, их генерализации. Часто заболевание напоминает бактериальный сепсис.

Диагностика

Лабораторная диагностика ЦМВИ основана на различных методах выявления ЦМВ, его антигенов и специфических антител.
Для выявления ЦМВ и его антигенов используют:
1. Традиционная изоляция вируса на культуре клеток фибробластов эмбрионов и диплоидных клеток человека. Метод является достоверным, чувствительным, но достаточно длительным (2-3 недели) и дорогим.
2. Ускоренный метод культивирования вируса в течение 6 часов с последующим использованием моноклональных антител для индикации ранних антигенов.
3. Метод молекулярной гибридизации, ПЦР, которые позволяют выявить вирусную ДНК непосредственно в исследуемых образцах.
4. Метод цитоскопии осадков слюны, мочи, цервикального содержимого, спермы, женского молока, ликвора, желудочного содержимого, который позволяет выявить трансформированные ЦМВ клетки, имеющие большое ядро с узкой каймой цитоплазмы. Этот метод является наиболее старым, но когда первые три метода недоступны, он играет важную роль в лабораторной диагностике ЦМВИ.
Для выявления ЦМВ-антител применяется:
1. Реакция связывания комплемента – определяет суммарные антитела. Метод малочувствителен.
2. Иммунофлюоресцентный метод – может выявить как анти-ЦМВ иммуноглобулины классов М и G, так и ЦМВ-антиген.
3. Иммуноферментный анализ (ИФА) является наиболее чувствительным методом выявления антител классов М и G.
4. Твердофазный радиоиммунологический анализ позволяет достоверно определить антитела классов М и G.
5. Иммуноблотинг относится к современным методам и позволяет наиболее точно оценить соотношение между анти-ЦМВ антителами разных классов.
6. Метод точечной ДНК-гибридизации с использованием в качестве ДНК-зонда меченого 32Р-клонированного фрагмента ДНК ЦМВ.
7. ПЦР-диагностика является основным лабораторным тестом для установления репликативной формы ЦМВИ и одним из критериев назначения и контроля эффективности противовирусной терапии.
Протокол современной лабораторной диагностики острой и хронической ЦМВИ у детей включает три уровня исследований:
1 уровень (скрининговый): определение специфических антител класса Іg G методом ИФА и определение уровня Іg М в пуповинной крови новорожденных в случаях диагностики вертикальной трансмиссии ЦМВ.
2 уровень: выявление методом ИФА в крови специфических антител класса Іg М и цитологическое исследование слюны, мочи на клетки цитомегалии.
3 уровень: определение методом ПЛР ДНК ЦМВ в различных биосубстратах (кровь, слюна, моча, ликвор, слеза, амниотическая жидкость, влагалищный секрет, соскобы эпителиальных клеток, секционный материал).
Негативный скрининговый тест на анти-ЦМВ-Іg G исключает хроническую ЦМВ-инфекцию, кроме случаев врожденного иммунодефицита, который сопровождается а- или гипогаммаглобулинемией. При позитивном результате проводят исследование 2-го и 3-го уровней.
Вспомогательным методом диагностики реактивированных форм хронической ЦМВИ является цитологический метод. Следует отметить, что выделение ДНК ЦМВ в биосубстрате свидетельствует о репликации вируса в организме, но не является абсолютным критерием заболевания. Только комплексное выявление ДНК ЦМВ в разных субстратах и наличие клеток цитомегалии в слюне и моче дает уверенность в том, что заболевание ассоциируется с данным вирусом.
При подозрении на врожденную ЦМВИ необходимо проводить идентификацию возбудителя в различных биологических средах организма (кровь, ликвор, моча, слюна, мазки из половых органов, мокрота). В последние годы для этого, чаще всего, используют ПЦР. Если антиген ЦМВ находят в крови или ликворе, то это свидетельствует об активной внутриутробной инфекции. Если его находят в других биологических субстратах, необходимо дополнительное определение специфических антител методом ИФА. При этом исследуют пуповинную кровь и кровь новорожденного на уровень специфических Іg М и Ig G. Нахождение Ig М и низкоавидных Ig G свидетельствует о внутриутробной антигенной стимуляции плода. Выявление только Ig G обязательно необходимо сопоставлять с уровнем Ig G у матери, что связано с возможностью их трансплацентарной передачи. Только при исследовании их в динамике с интервалом 14-21 день можно судить об их происхождении. Если титры Ig G при повторном исследовании снижаются в 1,5-2 раза, то они являются материнскими. Диагностика врожденной ЦМВИ у детей старше 6 месяцев затруднительна. Опосредовано на наличие последней может указывать нахождение в крови ребенка высокоавидных антител. Низкоавидные антитела или Ig M указывают на постнатальное инфицирование или острый период инфекции.

Показания к обследованию на ЦМВИ новорожденных детей (Н.Н.Володин, 2001)

Клинические
• Поражение ЦНС (очаговая неврологическая симптоматика, судороги, микроцефалия, гидроцефалия, кисты, кальцификаты в головном мозге.
• Желтуха, прямая гипербилирубинемия, гепатоспленомегалия, повышение активности АЛТ.
• Геморрагический синдром, тромбоцитопения, анемия с ретикулоцитозом.
• Недоношенность, синдром задержки внутриутробного развития

Анамнестические
• Перенесенное матерью в период беременности мононуклеозоподобное заболевание.
• Выявление у матери сероконверсии к вирусу цитомегалии.
• Выявление у матери во время беременности активной репликации ЦМВ

В сложных диагностических случаях, когда клинически нельзя исключить ЦМВИ (например, энцефалит), а ПЦР дает негативный результат, рекомендуется исследовать анти-ЦМВ-ІgG в ликворе. Выявление специфических IgG в ликворе можно трактовать как этиологическое подтверждение топического диагноза.
При благоприятном течении ЦМВИ, как правило, наблюдается негативация ПЦР в субстратах и клеток цитомегалии в слюне и ликворе. Уровень анти-ЦМВ-IgG сначала растет, а затем постепенно снижается.
Высота уровня анти-ЦМВ-IgG не отображает активность инфекционного процесса, а лишь характеризует факт инфицирования ЦМВ.
Наличие антител к ЦМВ не предупреждает реактивации хронической ЦМВИ, а также вертикальную трансмиссию вируса и инфицирования плода.

Лечение

Лечение ЦМВИ состоит из этиотропной и синдромальной терапии. Показанием к проведению этиотропного лечения ЦМВИ является активный период заболевания с поражением внутренних органов.
Критериями активности ЦМВИ являются лабораторные маркеры активной репликации вируса (виремия, ДНК-емия, антигенемия). Менее надежными являются серологические маркеры (сероконверсия, анти-ЦМВ Іg M, нарастание в динамике анти-ЦМВ Ig G). Это связано с возможностью ложнопозитивной трактовки результатов, когда выявленные у новорожденного анти-ЦМВ Ig G являются материнскими, которые переданы трансплацентарно. Кроме этого, у детей с иммунодефицитом может быть ложнопозитивный результат. При поражении ЦНС информативным является выявление ЦМВ, его генома или антигена в ликворе.
Ацикловир при лечении ЦМВИ не является эффективным средством, что связано с отсутствием у ЦМВ гена, который детерминирует синтез клеточной тимидинкиназы, субстрат действия ацикловира.
Валацикловир применяют у детей старше 12 лет – реципиентов органов и спинного мозга для профилактики ЦМВИ у них.
Широкое применение ганцикловира ограничено в педиатрической практике из-за его высокой токсичности, которая способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, поражению печенки и почек. Однако при наличии жизненных показаний токсичность препарата не должна становиться причиной отказа от его применения. Лечение должно проводиться в специализированной клинике под контролем педиатра и врача-гематолога. Анализ крови необходимо контролировать каждые 2 дня.
Ганцикловир назначают в дозе 5-10 мг/кг массы тела на сутки и вводят каждые 12 часов в течение 2-3 недель, а дальше – в дозе 5 мг/кг массы тела на сутки каждые 12 часов до исчезновения симптомов заболевания и негативации лабораторных маркеров активного процесса.
Существуют данные об успешном применении Протефлазида (Флавозида) в лечении ЦМВИ у детей с вторичными иммунодефицитами, в т.ч. и у ново-рожденных. Рекомендуются препараты в возрастных дозировках, указанных в инструкции в течение 3-4 месяцев.
При врожденной ЦМВИ ганцикловир назначают в дозе 10-12 мг/кг массы тела в течение 6 недель. Терапия ганцикловиром приостанавливает развитие гидроцефалии, улучшает перспективу нервно-психического развития, ликвидирует симптомы гепатита, пневмонии, приостанавливает развитие ретинита. Однако имеется точка зрения, что ганцикловир при врожденной ЦМВИ использовать нецелесообразно. Это обусловлено, с одной стороны, высокой токсичностью препарата, а с другой – отсутствием существенных позитивных результатов лечения.
Одновременно с использованием противовирусных препаратов, назначают средства для повышения иммунного статуса. Рекомендуется применение специфических противоцитомегаловирусных иммуноглобулинов. Иммуноглобулин нейтрализует ЦМВ специфическими анти-ЦМВ-антителами класса ІgG, которые содержатся в препарате. Эти антитела комплементарны к гликопротеинам оболочки вируса. Именно эти гликопротеины ответственны за связывание ЦМВ с рецепторами клеток и проникновение его внутрь клетки. Их нейтрализация предупреждает инфицирование вирусом непораженных клеток. Таким образом, иммуноглобулин сдерживает распространение ЦМВ в организме и снижает последующую репликацию вируса. Препарат нейтрализует вирусы, которые расположены внеклеточно или связаны с мембранами клеток. На вирусы, что находятся внутриклеточно, иммуноглобулин не действует.
Введение специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина продолжается до получения положительной клинической динамики и составляет 10-12 и более инъекций.
Критериями эффективности лечения ЦМВИ является исчезновение симптомов заболевания, анти-ЦМВ Ig M в крови, ЦМВ антигена в моче и крови, снижение титра Ig G в крови.
Противовирусная терапия при легких, среднетяжелых формах ЦМВИ и персистенции инфекции не показана.
Госпитализация больных с ЦМВИ в отдельные палаты не требуется. Персоналу рекомендовано постоянное мытье рук. Беременные женщины из состава персонала, который обслуживает детей с ЦМВИ или с подозрением на активные формы инфекции, должны переводиться на другую работу.
Считается, что при кормлении младенцев грудным молоком от серопозитивной матери существует высокий риск возникновения ЦМВИ у них, в связи с чем некоторые авторы рекомендуют проводить термическую обработку женского молока. Влияние высокой температуры (72 °С) в течение 10 секунд полностью инактивирует ЦМВ. При этом пищеварительные и иммунные свойства молока не страдают. При невозможности пастеризации грудного молока следует рекомендовать матери перейти на искусственное вскармливание ребенка.
Дети с врожденной ЦМВИ или те, которые родились от матерей с ЦМВИ во время беременности, подлежат диспансерному наблюдению и контрольному обследованию на активность инфекционного процесса (определение уровня специфических IgM и IgG) в 1, 3, 6 и 12 месяцев после выписывания из стационара, с последующим ежегодным осмотром невролога, отоларинголога и окулиста до 7 лет.