Человеческий Herpesvirus 6

Общая информация

Шестой член семейства человеческих Herpesvirus, человеческий Herpesvirus 6 HHV-6, является причиной розеолы и, подобно другим членам семейства герпесвирусов, имеет многообразные проявления и является важным для детей и взрослых.
Первое описание розеолы встречается в учебнике «Практический Трактат Болезней Детей» (Meigs et Pepper’s, 1870) и описывается как «летняя розеола» или «осенняя розеола». В этом учебнике экзантемная болезнь была описана как «озноб, перемежающийся с жаром, с потерей силы и духа, головная боль, неугомонность, иногда – легкий бред и легкие конвульсивные феномены», и розовая сыпь как «нерегулярная циркулярная, похожая на большие заплаты, вначале красного цвета, но вскоре изменяющиеся на насыщенный розовый цвет».
В 1910 Zahorsky описал первые ясные случаи розеолы, и в 1941 Breese провел первое проспективное изучение случаев розеолы. Эпидемиология и клиническое описание этих случаев розеолы из практики Breese’s очень похожы на последующие описания HHV-6. Десятилетием позднее Kempe и другие (1950) описывали передачу возбудителя розеолы через кровь от одного младенца к другому и у обезьян через кровь и носовой секрет. Хотя вирусная этиология розеолы подозревалась, попытки в отождествлении и изоляции вируса Breese и Kempe были неудачные.
HHV-6 был изначально открыт Salahuddin и др. в 1986 у взрослых больных с лимфоретикулярными заболеваниями и зараженных человеческим вирусом иммунодефицита (HIV/ВИЧ). Два года позднее Yamanishi и другие (1988) изолируют тот же вирус из крови четырех младенцев с врожденной розеолой. Хотя этот новый вирус был найден изначально в B-лимфоцитах взрослых иммуноскомпрометированных больных, впоследствии было отмечено, что он имеет первоначальное сродство к T-лимфоцитам, и оригинальное имя, человеческий В-лимфотропный вирус, было изменено на HHV-6.

Этиология

HHV-6 входит в состав рода Roseolovirus подсемейства Betaherpesvirus. Подобно другим Herpesviruses, HHV-6 обладает характерным электронно-плотным ядром и икосаэдральным капсидом, окруженным оболочкой и внешней мембраной, местом расположения важных гликопротеинов и протеинов мембраны. Капсид HHV-6 с диаметром 90-110 nm ассемблирован изначально в ядре, где приобретает оболочку. Полностью покрытый капсид диаметром 165 nm впоследствии выпускается в цитоплазму, затем он окружается цитоплазматическими пузырьками. Вытесненные вирионы имеют диаметр 200 nm. Репликация HHV-6 в моноядерных клетках периферической крови медленна и характеризуется образованием синцития.
Двухнитчатая ДНК генома HHV-6 – это приблизительно 160 базовых пар (bp) по длине, с уникальным длинным (UL) сегментом 144,000 bp, заключенным в скобки на каждом конце прямыми элементами повторения изменчивой длины. Коды генома, приблизительно 100 протеинов, для большинства функций определены большей частью по аналогии с другими близкими герпесвирусами. Примечательно, что некоторые из кодируемых протеинов гомологичны потенциально важным иммунным посредникам. Открытые фреймы считывания U12 и U51 кодируют семь протеинов трансмембранного рецептора, соответствующего рецепторам хемокинов у людей, а U83 кодирует функциональный гомолог хемокинов. P100 протеина оболочки, продукт U11, является главным фокусом иммунного ответа к HHV-6. Вероятно, эти протеины важны в патогенезе HHV-6, их имитация иммунных ответов хозяина может позволить HHV-6 избежать элиминации, приводя к устойчивости вируса.
Главным компонентом клеточного рецептора для HHV-6 является CD46, который присутствует на поверхности всех ядерных клеток и позволяет HHV-6 инфицировать широкий ряд клеток. Зрелая клетка CD4+ T – это главная цель HHV-6, но вирус может инфицировать естественные клетки-убийцы (NK), гамма-дельта T-лимфоциты, моноциты, древоподобные клетки, астроциты и разнообразные клетки линий T и B клеток, мегакариоцитов, ткань эпителия и др.
HHV-6 представлен двумя близко связанными вариантами: HHV-6A и HHV-6B. Идентичность геномов двух вариантов, в общем, высока, около 95% в протеинах или последовательностях нуклеотидов в законсервированных генах. Концы генома возле повторяющихся элементов стремятся иметь большую дивергенцию. Два варианта, однако, отличаются по клеточному тропизму, молекулярным и биологическим особенностям, эпидемиологии и клиническим ассоциациям. Розеола и другие первичные инфекции HHV-6 практически исключительно связаны с вариантом B. Случаи первичной инфекции, связанной с вариантом А, еще подлежат анализу. HHV-6A и HHV-6B наиболее близко связаны с человеческим герпесвирусом 7 типа (HHV-7), но некоторые аминокислоты сходны с человеческим цитомегаловирусом (ЦМВ). В работах некоторых исследователей указывается на то, что HHV-6 имеет некоторую перекрестную серологическую реактивность с HHV-7, но не с другими герпесвирусами.

Эпидемиология

Механизм и пути передачи изучены недостаточно. В естественных условиях инфекция распространяется воздушно-капельным и орально-оральным (во время поцелуев) путем, поскольку HHV-6 постоянно обнаруживают в носоглоточной слизи и слюне инфицированных лиц. Возможно заражение при гемотрансфузиях, трансплантации органов, при использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом. Имеются сообщения о случаях заражения наркоманов, а также медицинских работников при случайных уколах иглой, содержащей кровь инфицированных или больных.
Исследования показали, что инфекция широко распространена среди людей. От 60 до 96% здоровых взрослых являются серопозитивными. Особенно высокий процент серопозитивных среди ВИЧ-инфицированных, а также больных гемобластозами.
Серологические изучения HHV-6 показали повсеместность случаев HHV-6 инфекции во всех странах, где проходили исследования. Приобретенная инфекция проявляется обычно на первом или втором году жизни и, соответственно, около 95% взрослых имеют антитела.
Приобретенная HHV-6 инфекция встречается преимущественно у детей на 6-18 месяце жизни, в среднем возрасте около 9 месяцев. Инфекция активно проявляется в течение нескольких месяцев и коррелирует со снижением материнских антител. Hall и др. (2004), проведя проспективные изучения более 5000 детей в Rochester (Нью-Йорк), показали, что вначале практически все младенцы обладают пассивными материнскими антителами, которые в последующем снижаются, достигая самого низкого уровня к 4 месяцам, с последующим быстрым нарастанием числа серопозитивных младенцев к 18 месяцам. Почти все дети инфицируются в возрасте до 3 лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь, хотя сероэпидемиологические изучения показали некоторые вариации серопозитивности к HHV-6 в различных географических районах. Наиболее показательным является то, что инфекция HHV-6, приобретенная в детском возрасте, приводит к высокой частоте серопозитивности у взрослых. В Соединенных Штатах и целом ряде других индустриализованных стран почти все взрослые являются серопозитивными.
Основные механизмы передачи HHV-6 недостаточно изучены. HHV-6 персистирует после первичной инфекции в крови, дыхательном секрете, моче и других физиологических секретах. По-видимому, источником заражения младенцев являются тесно контактирующие с ними взрослые, носители HHV-6. Другие способы передачи также могут быть возможны, включая перинатальную передачу. Эта возможность обусловлена обнаружением генома HHV-6 в крови пуповины и моноядерных клетках периферической крови у новорожденных без наличия клинических симптомов. ДНК HHV-6 обнаруживается в цервикальных секретах беременных женщин, но присутствие в грудном молоке ими не подтверждено.
У детей раннего возраста могут быть не только проявления розеолы, HHV-6 также может быть причиной высокой лихорадки, токсикоза, судорог.
Приблизительно у 20% младенцев в возрасте 6-12 месяцев и у 10% детей первых 2 лет жизни диагностируется первичная инфекция HHV-6.
Относительная защита новорожденных от первичной инфекции до тех пор, пока есть материнские антитела, указывает на то, что антитела сыворотки обеспечивают защиту. Первичная инфекция отличается виремией, которая стимулирует продукцию нейтрализующих антител и характеризуется прекращением виремии. Специфические антитела IgM появляются первыми в течение первых 5 дней от начала клинических симптомов. В последующие 1-2 месяца IgM снижаются и обычно больше не определяются. Специфические антитела IgG повышаются в течение второй и третьей недели, с последующим возрастанием их авидности в последующем. Антитела IgG к HHV-6, в общем, персистируют всю жизнь, но в более низких количествах, чем в течение раннего детства. Специфические антитела IgA идентифицированы у нескольких взрослых больных. Уровни антител могут колебаться после первичной инфекции, возможно, в результате реактивации латентного вируса. Также существенное возрастание уровня антител, по данным некоторых ученых, может быть отмечено в случае заражения другими вирусами с похожими ДНК, как, например, HHV-7 и ЦМВ. Специфические антитела IgM могут также присутствовать при реактивации инфекции и присутствуют в небольшом количестве у здоровых людей. У детей в течение нескольких лет после первичной инфекции может снова отмечаться четырехкратное нарастание титра антител IgG к HHV-6. Хотя некоторые из этих существенных нарастаний антител происходили в течение острого заражения другим агентом, нельзя исключить также и возможной реактивации латентной HHV-6.
Клеточный иммунитет является важным в контроле за первичной инфекцией HHV-6 и впоследствии – в поддержании латентного состояния. Реактивация HHV-6 у иммуноскомпрометированных больных подтверждает значение клеточного иммунитета.
Острая стадия первичной инфекции связана с увеличенной клеточной активностью натуральных киллеров, возможно, через ИЛ-15 и индукцию интерферона ФНО-α. В изучениях in vitro отмечалось снижение репликации под влиянием экзогенного интерферона. HHV-6 также индуцирует ИЛ-1β и ФНО-α, свидетельствующие, что HHV-6 может модулировать иммунный ответ в течение первичной инфекции и реактивации посредством стимуляции продукции цитокинов.
После первичной инфекции сохраняется персистенция вируса в виде латентного состояния или хронической инфекции с продукцией вируса. Компоненты иммунного ответа, важного в контроле хронической инфекции, неизвестны. Реактивация латентного вируса происходит у иммуноскомпрометированных больных, но может происходить также у иммунокомпенсированных людей по неизвестным причинам. HHV-6 ДНК часто обнаруживается после первичной инфекции в моноядерных клетках периферической крови и секретах здоровых людей, но главное местоположение латентной инфекции HHV-6 не известно. Экспериментальные исследования показали, что HHV-6 может латентно инфицировать моноциты и макрофаги разных тканей, а также стволовых клеток костного мозга, из которых впоследствии может происходить восстановление.
HHV-6 не имеет сезонности, в отличие от вирусов, возбудителей ОРВИ и гриппа.

Клиническая картина

У подавляющего большинства инфицированных HHV-6, формируется латентная инфекция. Однако описаны заболевания и клинические синдромы, которые связывают с этиологической ролью HHV-6. Чаще всего, с HHV-6 связывают развитие внезапной экзантемы, мононуклеозоподобного синдрома и острого лихорадочного заболевания.

Первичная инфекция HHV-6
Источник первичной инфекции HHV-6, развившейся у новорожденных, установить крайне сложно, но считается, что инкубационный период составляет приблизительно 10 дней. Розеола – это самая характерная манифестация первичной инфекции HHV-6 и является, как считает большинство исследователей, главным проявлением первичной инфекции. Однако классическая манифестация розеолы присутствует только в 15-20% первичных случаях.
Наиболее характерным является внезапное повышение температуры до высоких цифр, лихорадка сохраняется в течение 3-6 дней. Лихорадка в первые дни болезни достигает 39-40 °C, и приблизительно у половины больных может быть выше 40 °C. Отмечается корреляция между уровнем виремии и высотой температурной реакции. Лихорадка может сочетаться только с неспецифическими симптомами, включая сонливость, вялость, анорексию. Часто таким детям ставится диагноз «лихорадка неясного генеза», острое респираторное заболевание или катаральный отит, так как у большей части детей выявляется гиперемия барабанных перепонок. Однако большинство из этих детей не имеют типичных признаков отита.
Может отмечаться увеличение лимфатических узлов. Лимфаденопатия чаще отмечается в шейной, затылочной области, и наиболее выражена на 3 или 4 день болезни. В зеве может быть небольшая инъекция и иногда – энантема в виде мелкой макулопапулезной сыпи на мягком небе и язычке (пятна Nagayama’s). Конъюнктива век также может быть гиперемирована и отечна.

Внезапная экзантема (Exanthem Subitum).
Типичное течение розеолы характеризуется внезапной высокой лихорадкой, неспецифическими симптомами, такими как раздражительность, вялость, сонливость, увеличение шейных и затылочных лимфатических узлов и появлением сыпи при снижении температуры тела. Иногда сыпь появляется перед снижением лихорадки. Сыпь может сохраняться несколько часов или сохраняться в течение
1-3 дней. Высыпания розовой окраски, носят макулезный или макуло-папулезный характер, размером 2-3 мм в диаметре. Высыпания бледнеют при надавливании, редко сливаются, могут быть краснушно- или кореподобными, не зудят. Сыпь обычно сразу появляется на туловище, с последующим распространением на шею, верхние конечности, лицо и нижние конечности. Однако она может быть ограничена преимущественно на туловище, шее и лице. Исчезает экзантема безследно.

Неонатальная инфекция
Первичная нфекция HHV-6 может наблюдаться у детей первых 3 месяцев жизни, включая новорожденных. Клинические проявления первичной инфекции HHV-6 в этом возрасте подобны таковым у старших детей, но могут протекать легче. Лихорадочное состояние без локальных симптомов – это самая частая форма, но лихорадка обычно ниже, чем у детей старшего возраста.
Случаи бессимптомной инфекции, при которой обнаруживали HHV-6 ДНК в моноядерных клетках периферической крови после рождения или в последующем неонатальном периоде, встречаются чаще, чем манифестные формы инфекции. У некоторых детей HHV-6 персистирует в клетках периферической крови некоторое время, а в последующем возможно у них развитие манифестной первичной инфекции HHV-6.

Другие проявления HHV-6 инфекции
Предполагают, что до 30% случаев инфекционного мононуклеоза, серонегативного по антителам к ВЭБ, обусловлены HHV-6.
С ассоциированной ВГЧ-6 инфекцией связывают развитие синдрома хронической усталости, для которого характерны: острое гриппоподобное начало с повышением температуры до 38 °С, боли в горле, небольшое увеличение шейных, затылочных, подмышечных лимфоузлов, необъяснимая генерализованная мышечная слабость, мигрирующие миалгии, артралгии, расстройства сна, раздражительность, повышенная физическая утомляемость с последующей длительной усталостью.
Возможным проявлением первичной инфекции HHV-6 может быть вовлечение в инфекционный процесс центральной нервной системы. Розеола может сочетаться с такими проявлениями, как судороги, выбухание большого родничка, менингоэнцефалит или энцефалит, гемиплегия. У детей с первичной инфекцией HHV-6 судороги наблюдаются у 13%, с максимальной частотой на 12-15 месяце жизни, у которых частота судорог составляла 36%, а у детей с фебрильными судорогами, не связанными с HHV-6, – только 13%. Приблизительно половина фебрильных судорог наблюдается после первого дня лихорадки и имеет место тенденция к их повторению.
HHV-6 ДНК обнаруживался в ликворе детей с острой первичной инфекцией HHV-6, протекающей с/или без поражения ЦНС, а также у здоровых детей без инфекции HHV-6. Значение этого факта неясно, но некоторые исследователи предполагают, что присутствие HHV-6 ДНК в ликворе связано с острым и подострым поражением ЦНС. Одни исследователи предположили, что фебрильные судороги, связанные с HHV-6, могут быть результатом прямого воздействия HHV-6 на ЦНС, а не только с лихорадкой. ДНК HHV-6 часто обнаруживается в мозге детей, умерших от различных причин. Описано развитие энцефалита как у детей, так и у взрослых, который связывают с HHV-6 инфекцией.
Частая персистенция HHV-6 в различных тканях, включая лейкоциты периферической крови, мозг, лимфатические узлы, органы секреции, кожу, может представлять угрозу последующей реактивации. У иммунокомпетентных детей информации об этой возможности в настоящий момент очень мало. У иммуноскомпрометированных больных реактивация инфекции с выделением HHV-6 из различных органов и тканей обнаруживается часто. Во многих исследованиях была отмечена реактивация HHV-6 инфекции после трансплантации костного мозга и других солидных органов. Эти исследования показали, что реактивация после трансплантации происходит в течение первых нескольких недель. Большинство случаев реактивации бессимптомны или сопровождаются незначительной сыпью и лихорадкой. Но реактивация HHV-6 способствует угнетению костного мозга и замедлению его приживления. Сообщалось также о случаях пневмонии, связанной с HHV-6.
Реактивация HHV-6 и развитие заболевания связано со степенью иммуносупрессии. Риск реактивации HHV-6 возрастает, если инфекция сочетается с другими герпесвирусами, особенно с ЦМВ. Обнаружение реактивации HHV-6, так же как и HHV-7, коррелирует с уровнем вирусной нагрузки и тяжестью ЦМВ-инфекции.
Ассоциация или взаимодействие между инфекциями HHV-6 и ВИЧ может быть также важна. Исследования in vitro показали, что HHV-6 может быть кофактором при ВИЧ-инфекции, поскольку он стимулирует его репликацию. Клинические исследования показали, что у больных с ВИЧ инфекцией обнаруживается виремия HHV-6, которая коррелирует с вирусной нагрузкой ВИЧ.
HHV-6 связывают с целым рядом других заболеваний. Некоторые ученые предполагают, что HHV-6 может быть причиной развития синдрома хронической усталости. Другие исследователи связывают HHV-6 с рассеянным склерозом, синдромом полиорганной недостаточности, розовым лишаем, гепатитом, вирусным гемофагоцитозом, лимфомами, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, синдромом повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибиотикам, гистиоцитарным некротическим лимфаденитом, фульминантным энцефаломиелитом при первичном инфицировании лиц с тяжелыми иммунодефицитами. Однако эти данные требуют дальнейшего изучения.

Диагностика

Самым доступным лабораторным методом для диагностики первичной инфекции HHV-6 является подсчет уровня лейкоцитов крови. На начальном этапе болезни обнаруживается лейкопения, которая в последующие дни увеличивается, достигая минимума на 3-4 день, после чего повышается и достигает нормального уровня, коррелируя с уровнем лихорадки. Количество нейтрофилов снижено, отмечается лимфоцитоз и моноцитоз. Другие лабораторные данные остаются в пределах нормы. Иногда СОЭ и С-реактивный белок могут повышаться, но у большинства детей эти значения остаются в пределах нормы.
Клинический диагноз первичной инфекции HHV-6 выставить трудно, в связи с тем, что манифестация инфекции может имитировать многие другие инфекции. Внезапное повышение температуры до высоких цифр, токсикоз часто предполагает диагноз другого инфекционного заболевания, который может иметь подобные проявления. Характерными особенностями HHV-6 инфекции являются внезапная и упорная высокая лихорадка, часто – до 40 °C или более у детей в возрасте между 6 и 18 месяцами. Помогают в диагностике на начальном этапе лимфаденопатия, особенно увеличение заднешейных и затылочных лимфоузлов, характерные изменения в общем анализе крови. HHV-6 инфекция часто диагностируется ретроспективно.
Лабораторный диагноз первичной инфекции HHV-6 в настоящее время остается проблематичным, требуя серьезного лабораторного оборудования. Трудны для диагностики персистирующая и латентная формы инфекции. HHV-6 ДНК может обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови или в других тканях методом гибридизации или ПЦР, или иммуноблотинг. Однако обнаружение HHV-6 ДНК в этих тканях не обязательно указывает на первичную инфекцию; наиболее часто это является проявлением персистирующей инфекции, развившейся после первичной инфекции и не сопровождающейся виремией.
Обнаружение HHV-6 ДНК в плазме и определение высокого титра вируса является более чувствительным методом для диагностики первичной инфекции (около 90%), однако эти изменения могут наблюдаться и при реактивации инфекции HHV-6. С помощью ПЦР возможно дифференцировать латентную инфекцию HHV-6 и реактивацию инфекции.
Разработан целый ряд серологических методов: ИФА, иммунофлюоресценции, реакция связывания комплемента, ELISA, реакция нейтрализации, иммуноблоттинг и иммунопреципитация. ИФА и ELISA встречаются наиболее часто. Серологический диагноз, однако, имеет целый ряд недостатков. Он редко помогает в период клинической манифестации. Специфические IgM используются для диагностики острой инфекции или реактивации, но не у всех детей, переносящих первичную инфекцию, отмечается продукция антител IgM, и приблизительно 5% здоровых взрослых имеют антитела IgM к HHV-6. В связи с тем, что практически у всего взрослого населения обнаруживают антитела к HHV-6, обнаружение их без определения динамики не имеет диагностического значения. Возможно выявление перекрестно реагирующих антител к другим ДНК вирусам, особенно HHV-7. Доступные в настоящий момент серологические тест-системы не позволяют дифференцировать варианты А и B HHV-6.
У детей диагноз первичной инфекции HHV-6 требует обнаружения виремии (т.е. изоляция HHV-6 в моноядерных клетках периферической крови) и существенного нарастания серологических тестов. HHV-6 виремия наблюдается относительно редко у здоровых детей, по сравнению с детьми, переносящими первичную инфекцию. Изоляция HHV-6, однако, требует культивации со стимулированными клетками крови пуповины и последующей идентификации на оборудовании, которое доступно только исследовательским лабораториям.

Лечение

Препаратом выбора в лечении этой HHV-6 инфекции считается фоскарнет. Изучается возможность использования цидофовира, адефовира. По данным японских исследователей, ганцикловир также эффективен при лечении инфекций, вызванных HHV-6 у детей, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых гемопоэтических клеток. Препарат назначался в качестве профилактики внутривенно по
5 мг/кг дважды в день в течение 7 дней до трансплантации и по 5 мг/кг 1 раз в день в течение 120 дней после трансплантации. Контрольная группа пациентов терапию не получала.
У пациентов контрольной группы при диагностике у них бессимптомной инфекции, вызванной HHV-6, применялся ганцикловир. Пациентам, у которых развились клинические симптомы инфекции, вызванной ВП-6, назначался ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 12 часов в течение 14 дней, затем шла поддерживающая терапия ганцикловиром в дозах 5 мг/кг/сут или 5 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель, что зависело от уровня иммуносупрессии и абсолютного числа нейтрофилов.
Наблюдение за пациентами проводилось в течение трех недель после аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. Оказалось, что бессимптомная инфекция, вызванная HHV-6, развилась у достоверно меньшего числа пациентов в группе, где применялась профилактическая терапия ганцикловиром, чем в контрольной. Симптомы инфекции, вызванной HHV-6, в группе пациентов, которым назначался ганцикловир профилактически, развились у одного пациента, в то время как в контрольной группе – у 5. Четверо из шести пациентов с клиническими проявлениями инфекции, вызванной HHV-6, принимавшие ганцикловир, полностью выздоровели.
При HHV-6 инфекции показано симптоматическое лечение.