Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Детский инфекционист

Клиника, диагностика, лечение и профилактика инфекционных заболеваний у детей

Человеческий Herpesvirus 6

Общая информация

Шестой член семейства человеческих Herpesvirus, человеческий Herpesvirus 6 HHV-6, является причиной розеолы и, подобно другим членам семейства герпесвирусов, имеет многообразные проявления и является важным для детей и взрослых.
Первое описание розеолы встречается в учебнике «Практический Трактат Болезней Детей» (Meigs et Pepper’s, 1870) и описывается как «летняя розеола» или «осенняя розеола». В этом учебнике экзантемная болезнь была описана как «озноб, перемежающийся с жаром, с потерей силы и духа, головная боль, неугомонность, иногда – легкий бред и легкие конвульсивные феномены», и розовая сыпь как «нерегулярная циркулярная, похожая на большие заплаты, вначале красного цвета, но вскоре изменяющиеся на насыщенный розовый цвет».
В 1910 Zahorsky описал первые ясные случаи розеолы, и в 1941 Breese провел первое проспективное изучение случаев розеолы. Эпидемиология и клиническое описание этих случаев розеолы из практики Breese’s очень похожы на последующие описания HHV-6. Десятилетием позднее Kempe и другие (1950) описывали передачу возбудителя розеолы через кровь от одного младенца к другому и у обезьян через кровь и носовой секрет. Хотя вирусная этиология розеолы подозревалась, попытки в отождествлении и изоляции вируса Breese и Kempe были неудачные.
HHV-6 был изначально открыт Salahuddin и др. в 1986 у взрослых больных с лимфоретикулярными заболеваниями и зараженных человеческим вирусом иммунодефицита (HIV/ВИЧ). Два года позднее Yamanishi и другие (1988) изолируют тот же вирус из крови четырех младенцев с врожденной розеолой. Хотя этот новый вирус был найден изначально в B-лимфоцитах взрослых иммуноскомпрометированных больных, впоследствии было отмечено, что он имеет первоначальное сродство к T-лимфоцитам, и оригинальное имя, человеческий В-лимфотропный вирус, было изменено на HHV-6.

Этиология

HHV-6 входит в состав рода Roseolovirus подсемейства Betaherpesvirus. Подобно другим Herpesviruses, HHV-6 обладает характерным электронно-плотным ядром и икосаэдральным капсидом, окруженным оболочкой и внешней мембраной, местом расположения важных гликопротеинов и протеинов мембраны. Капсид HHV-6 с диаметром 90-110 nm ассемблирован изначально в ядре, где приобретает оболочку. Полностью покрытый капсид диаметром 165 nm впоследствии выпускается в цитоплазму, затем он окружается цитоплазматическими пузырьками. Вытесненные вирионы имеют диаметр 200 nm. Репликация HHV-6 в моноядерных клетках периферической крови медленна и характеризуется образованием синцития.
Двухнитчатая ДНК генома HHV-6 – это приблизительно 160 базовых пар (bp) по длине, с уникальным длинным (UL) сегментом 144,000 bp, заключенным в скобки на каждом конце прямыми элементами повторения изменчивой длины. Коды генома, приблизительно 100 протеинов, для большинства функций определены большей частью по аналогии с другими близкими герпесвирусами. Примечательно, что некоторые из кодируемых протеинов гомологичны потенциально важным иммунным посредникам. Открытые фреймы считывания U12 и U51 кодируют семь протеинов трансмембранного рецептора, соответствующего рецепторам хемокинов у людей, а U83 кодирует функциональный гомолог хемокинов. P100 протеина оболочки, продукт U11, является главным фокусом иммунного ответа к HHV-6. Вероятно, эти протеины важны в патогенезе HHV-6, их имитация иммунных ответов хозяина может позволить HHV-6 избежать элиминации, приводя к устойчивости вируса.
Главным компонентом клеточного рецептора для HHV-6 является CD46, который присутствует на поверхности всех ядерных клеток и позволяет HHV-6 инфицировать широкий ряд клеток. Зрелая клетка CD4+ T – это главная цель HHV-6, но вирус может инфицировать естественные клетки-убийцы (NK), гамма-дельта T-лимфоциты, моноциты, древоподобные клетки, астроциты и разнообразные клетки линий T и B клеток, мегакариоцитов, ткань эпителия и др.
HHV-6 представлен двумя близко связанными вариантами: HHV-6A и HHV-6B. Идентичность геномов двух вариантов, в общем, высока, около 95% в протеинах или последовательностях нуклеотидов в законсервированных генах. Концы генома возле повторяющихся элементов стремятся иметь большую дивергенцию. Два варианта, однако, отличаются по клеточному тропизму, молекулярным и биологическим особенностям, эпидемиологии и клиническим ассоциациям. Розеола и другие первичные инфекции HHV-6 практически исключительно связаны с вариантом B. Случаи первичной инфекции, связанной с вариантом А, еще подлежат анализу. HHV-6A и HHV-6B наиболее близко связаны с человеческим герпесвирусом 7 типа (HHV-7), но некоторые аминокислоты сходны с человеческим цитомегаловирусом (ЦМВ). В работах некоторых исследователей указывается на то, что HHV-6 имеет некоторую перекрестную серологическую реактивность с HHV-7, но не с другими герпесвирусами.

Эпидемиология

Механизм и пути передачи изучены недостаточно. В естественных условиях инфекция распространяется воздушно-капельным и орально-оральным (во время поцелуев) путем, поскольку HHV-6 постоянно обнаруживают в носоглоточной слизи и слюне инфицированных лиц. Возможно заражение при гемотрансфузиях, трансплантации органов, при использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом. Имеются сообщения о случаях заражения наркоманов, а также медицинских работников при случайных уколах иглой, содержащей кровь инфицированных или больных.
Исследования показали, что инфекция широко распространена среди людей. От 60 до 96% здоровых взрослых являются серопозитивными. Особенно высокий процент серопозитивных среди ВИЧ-инфицированных, а также больных гемобластозами.
Серологические изучения HHV-6 показали повсеместность случаев HHV-6 инфекции во всех странах, где проходили исследования. Приобретенная инфекция проявляется обычно на первом или втором году жизни и, соответственно, около 95% взрослых имеют антитела.
Приобретенная HHV-6 инфекция встречается преимущественно у детей на 6-18 месяце жизни, в среднем возрасте около 9 месяцев. Инфекция активно проявляется в течение нескольких месяцев и коррелирует со снижением материнских антител. Hall и др. (2004), проведя проспективные изучения более 5000 детей в Rochester (Нью-Йорк), показали, что вначале практически все младенцы обладают пассивными материнскими антителами, которые в последующем снижаются, достигая самого низкого уровня к 4 месяцам, с последующим быстрым нарастанием числа серопозитивных младенцев к 18 месяцам. Почти все дети инфицируются в возрасте до 3 лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь, хотя сероэпидемиологические изучения показали некоторые вариации серопозитивности к HHV-6 в различных географических районах. Наиболее показательным является то, что инфекция HHV-6, приобретенная в детском возрасте, приводит к высокой частоте серопозитивности у взрослых. В Соединенных Штатах и целом ряде других индустриализованных стран почти все взрослые являются серопозитивными.
Основные механизмы передачи HHV-6 недостаточно изучены. HHV-6 персистирует после первичной инфекции в крови, дыхательном секрете, моче и других физиологических секретах. По-видимому, источником заражения младенцев являются тесно контактирующие с ними взрослые, носители HHV-6. Другие способы передачи также могут быть возможны, включая перинатальную передачу. Эта возможность обусловлена обнаружением генома HHV-6 в крови пуповины и моноядерных клетках периферической крови у новорожденных без наличия клинических симптомов. ДНК HHV-6 обнаруживается в цервикальных секретах беременных женщин, но присутствие в грудном молоке ими не подтверждено.
У детей раннего возраста могут быть не только проявления розеолы, HHV-6 также может быть причиной высокой лихорадки, токсикоза, судорог.
Приблизительно у 20% младенцев в возрасте 6-12 месяцев и у 10% детей первых 2 лет жизни диагностируется первичная инфекция HHV-6.
Относительная защита новорожденных от первичной инфекции до тех пор, пока есть материнские антитела, указывает на то, что антитела сыворотки обеспечивают защиту. Первичная инфекция отличается виремией, которая стимулирует продукцию нейтрализующих антител и характеризуется прекращением виремии. Специфические антитела IgM появляются первыми в течение первых 5 дней от начала клинических симптомов. В последующие 1-2 месяца IgM снижаются и обычно больше не определяются. Специфические антитела IgG повышаются в течение второй и третьей недели, с последующим возрастанием их авидности в последующем. Антитела IgG к HHV-6, в общем, персистируют всю жизнь, но в более низких количествах, чем в течение раннего детства. Специфические антитела IgA идентифицированы у нескольких взрослых больных. Уровни антител могут колебаться после первичной инфекции, возможно, в результате реактивации латентного вируса. Также существенное возрастание уровня антител, по данным некоторых ученых, может быть отмечено в случае заражения другими вирусами с похожими ДНК, как, например, HHV-7 и ЦМВ. Специфические антитела IgM могут также присутствовать при реактивации инфекции и присутствуют в небольшом количестве у здоровых людей. У детей в течение нескольких лет после первичной инфекции может снова отмечаться четырехкратное нарастание титра антител IgG к HHV-6. Хотя некоторые из этих существенных нарастаний антител происходили в течение острого заражения другим агентом, нельзя исключить также и возможной реактивации латентной HHV-6.
Клеточный иммунитет является важным в контроле за первичной инфекцией HHV-6 и впоследствии – в поддержании латентного состояния. Реактивация HHV-6 у иммуноскомпрометированных больных подтверждает значение клеточного иммунитета.
Острая стадия первичной инфекции связана с увеличенной клеточной активностью натуральных киллеров, возможно, через ИЛ-15 и индукцию интерферона ФНО-α. В изучениях in vitro отмечалось снижение репликации под влиянием экзогенного интерферона. HHV-6 также индуцирует ИЛ-1β и ФНО-α, свидетельствующие, что HHV-6 может модулировать иммунный ответ в течение первичной инфекции и реактивации посредством стимуляции продукции цитокинов.
После первичной инфекции сохраняется персистенция вируса в виде латентного состояния или хронической инфекции с продукцией вируса. Компоненты иммунного ответа, важного в контроле хронической инфекции, неизвестны. Реактивация латентного вируса происходит у иммуноскомпрометированных больных, но может происходить также у иммунокомпенсированных людей по неизвестным причинам. HHV-6 ДНК часто обнаруживается после первичной инфекции в моноядерных клетках периферической крови и секретах здоровых людей, но главное местоположение латентной инфекции HHV-6 не известно. Экспериментальные исследования показали, что HHV-6 может латентно инфицировать моноциты и макрофаги разных тканей, а также стволовых клеток костного мозга, из которых впоследствии может происходить восстановление.
HHV-6 не имеет сезонности, в отличие от вирусов, возбудителей ОРВИ и гриппа.

Клиническая картина

У подавляющего большинства инфицированных HHV-6, формируется латентная инфекция. Однако описаны заболевания и клинические синдромы, которые связывают с этиологической ролью HHV-6. Чаще всего, с HHV-6 связывают развитие внезапной экзантемы, мононуклеозоподобного синдрома и острого лихорадочного заболевания.

Первичная инфекция HHV-6
Источник первичной инфекции HHV-6, развившейся у новорожденных, установить крайне сложно, но считается, что инкубационный период составляет приблизительно 10 дней. Розеола – это самая характерная манифестация первичной инфекции HHV-6 и является, как считает большинство исследователей, главным проявлением первичной инфекции. Однако классическая манифестация розеолы присутствует только в 15-20% первичных случаях.
Наиболее характерным является внезапное повышение температуры до высоких цифр, лихорадка сохраняется в течение 3-6 дней. Лихорадка в первые дни болезни достигает 39-40 °C, и приблизительно у половины больных может быть выше 40 °C. Отмечается корреляция между уровнем виремии и высотой температурной реакции. Лихорадка может сочетаться только с неспецифическими симптомами, включая сонливость, вялость, анорексию. Часто таким детям ставится диагноз «лихорадка неясного генеза», острое респираторное заболевание или катаральный отит, так как у большей части детей выявляется гиперемия барабанных перепонок. Однако большинство из этих детей не имеют типичных признаков отита.
Может отмечаться увеличение лимфатических узлов. Лимфаденопатия чаще отмечается в шейной, затылочной области, и наиболее выражена на 3 или 4 день болезни. В зеве может быть небольшая инъекция и иногда – энантема в виде мелкой макулопапулезной сыпи на мягком небе и язычке (пятна Nagayama’s). Конъюнктива век также может быть гиперемирована и отечна.

Внезапная экзантема (Exanthem Subitum).
Типичное течение розеолы характеризуется внезапной высокой лихорадкой, неспецифическими симптомами, такими как раздражительность, вялость, сонливость, увеличение шейных и затылочных лимфатических узлов и появлением сыпи при снижении температуры тела. Иногда сыпь появляется перед снижением лихорадки. Сыпь может сохраняться несколько часов или сохраняться в течение
1-3 дней. Высыпания розовой окраски, носят макулезный или макуло-папулезный характер, размером 2-3 мм в диаметре. Высыпания бледнеют при надавливании, редко сливаются, могут быть краснушно- или кореподобными, не зудят. Сыпь обычно сразу появляется на туловище, с последующим распространением на шею, верхние конечности, лицо и нижние конечности. Однако она может быть ограничена преимущественно на туловище, шее и лице. Исчезает экзантема безследно.

Неонатальная инфекция
Первичная нфекция HHV-6 может наблюдаться у детей первых 3 месяцев жизни, включая новорожденных. Клинические проявления первичной инфекции HHV-6 в этом возрасте подобны таковым у старших детей, но могут протекать легче. Лихорадочное состояние без локальных симптомов – это самая частая форма, но лихорадка обычно ниже, чем у детей старшего возраста.
Случаи бессимптомной инфекции, при которой обнаруживали HHV-6 ДНК в моноядерных клетках периферической крови после рождения или в последующем неонатальном периоде, встречаются чаще, чем манифестные формы инфекции. У некоторых детей HHV-6 персистирует в клетках периферической крови некоторое время, а в последующем возможно у них развитие манифестной первичной инфекции HHV-6.

Другие проявления HHV-6 инфекции
Предполагают, что до 30% случаев инфекционного мононуклеоза, серонегативного по антителам к ВЭБ, обусловлены HHV-6.
С ассоциированной ВГЧ-6 инфекцией связывают развитие синдрома хронической усталости, для которого характерны: острое гриппоподобное начало с повышением температуры до 38 °С, боли в горле, небольшое увеличение шейных, затылочных, подмышечных лимфоузлов, необъяснимая генерализованная мышечная слабость, мигрирующие миалгии, артралгии, расстройства сна, раздражительность, повышенная физическая утомляемость с последующей длительной усталостью.
Возможным проявлением первичной инфекции HHV-6 может быть вовлечение в инфекционный процесс центральной нервной системы. Розеола может сочетаться с такими проявлениями, как судороги, выбухание большого родничка, менингоэнцефалит или энцефалит, гемиплегия. У детей с первичной инфекцией HHV-6 судороги наблюдаются у 13%, с максимальной частотой на 12-15 месяце жизни, у которых частота судорог составляла 36%, а у детей с фебрильными судорогами, не связанными с HHV-6, – только 13%. Приблизительно половина фебрильных судорог наблюдается после первого дня лихорадки и имеет место тенденция к их повторению.
HHV-6 ДНК обнаруживался в ликворе детей с острой первичной инфекцией HHV-6, протекающей с/или без поражения ЦНС, а также у здоровых детей без инфекции HHV-6. Значение этого факта неясно, но некоторые исследователи предполагают, что присутствие HHV-6 ДНК в ликворе связано с острым и подострым поражением ЦНС. Одни исследователи предположили, что фебрильные судороги, связанные с HHV-6, могут быть результатом прямого воздействия HHV-6 на ЦНС, а не только с лихорадкой. ДНК HHV-6 часто обнаруживается в мозге детей, умерших от различных причин. Описано развитие энцефалита как у детей, так и у взрослых, который связывают с HHV-6 инфекцией.
Частая персистенция HHV-6 в различных тканях, включая лейкоциты периферической крови, мозг, лимфатические узлы, органы секреции, кожу, может представлять угрозу последующей реактивации. У иммунокомпетентных детей информации об этой возможности в настоящий момент очень мало. У иммуноскомпрометированных больных реактивация инфекции с выделением HHV-6 из различных органов и тканей обнаруживается часто. Во многих исследованиях была отмечена реактивация HHV-6 инфекции после трансплантации костного мозга и других солидных органов. Эти исследования показали, что реактивация после трансплантации происходит в течение первых нескольких недель. Большинство случаев реактивации бессимптомны или сопровождаются незначительной сыпью и лихорадкой. Но реактивация HHV-6 способствует угнетению костного мозга и замедлению его приживления. Сообщалось также о случаях пневмонии, связанной с HHV-6.
Реактивация HHV-6 и развитие заболевания связано со степенью иммуносупрессии. Риск реактивации HHV-6 возрастает, если инфекция сочетается с другими герпесвирусами, особенно с ЦМВ. Обнаружение реактивации HHV-6, так же как и HHV-7, коррелирует с уровнем вирусной нагрузки и тяжестью ЦМВ-инфекции.
Ассоциация или взаимодействие между инфекциями HHV-6 и ВИЧ может быть также важна. Исследования in vitro показали, что HHV-6 может быть кофактором при ВИЧ-инфекции, поскольку он стимулирует его репликацию. Клинические исследования показали, что у больных с ВИЧ инфекцией обнаруживается виремия HHV-6, которая коррелирует с вирусной нагрузкой ВИЧ.
HHV-6 связывают с целым рядом других заболеваний. Некоторые ученые предполагают, что HHV-6 может быть причиной развития синдрома хронической усталости. Другие исследователи связывают HHV-6 с рассеянным склерозом, синдромом полиорганной недостаточности, розовым лишаем, гепатитом, вирусным гемофагоцитозом, лимфомами, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, синдромом повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибиотикам, гистиоцитарным некротическим лимфаденитом, фульминантным энцефаломиелитом при первичном инфицировании лиц с тяжелыми иммунодефицитами. Однако эти данные требуют дальнейшего изучения.

Диагностика

Самым доступным лабораторным методом для диагностики первичной инфекции HHV-6 является подсчет уровня лейкоцитов крови. На начальном этапе болезни обнаруживается лейкопения, которая в последующие дни увеличивается, достигая минимума на 3-4 день, после чего повышается и достигает нормального уровня, коррелируя с уровнем лихорадки. Количество нейтрофилов снижено, отмечается лимфоцитоз и моноцитоз. Другие лабораторные данные остаются в пределах нормы. Иногда СОЭ и С-реактивный белок могут повышаться, но у большинства детей эти значения остаются в пределах нормы.
Клинический диагноз первичной инфекции HHV-6 выставить трудно, в связи с тем, что манифестация инфекции может имитировать многие другие инфекции. Внезапное повышение температуры до высоких цифр, токсикоз часто предполагает диагноз другого инфекционного заболевания, который может иметь подобные проявления. Характерными особенностями HHV-6 инфекции являются внезапная и упорная высокая лихорадка, часто – до 40 °C или более у детей в возрасте между 6 и 18 месяцами. Помогают в диагностике на начальном этапе лимфаденопатия, особенно увеличение заднешейных и затылочных лимфоузлов, характерные изменения в общем анализе крови. HHV-6 инфекция часто диагностируется ретроспективно.
Лабораторный диагноз первичной инфекции HHV-6 в настоящее время остается проблематичным, требуя серьезного лабораторного оборудования. Трудны для диагностики персистирующая и латентная формы инфекции. HHV-6 ДНК может обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови или в других тканях методом гибридизации или ПЦР, или иммуноблотинг. Однако обнаружение HHV-6 ДНК в этих тканях не обязательно указывает на первичную инфекцию; наиболее часто это является проявлением персистирующей инфекции, развившейся после первичной инфекции и не сопровождающейся виремией.
Обнаружение HHV-6 ДНК в плазме и определение высокого титра вируса является более чувствительным методом для диагностики первичной инфекции (около 90%), однако эти изменения могут наблюдаться и при реактивации инфекции HHV-6. С помощью ПЦР возможно дифференцировать латентную инфекцию HHV-6 и реактивацию инфекции.
Разработан целый ряд серологических методов: ИФА, иммунофлюоресценции, реакция связывания комплемента, ELISA, реакция нейтрализации, иммуноблоттинг и иммунопреципитация. ИФА и ELISA встречаются наиболее часто. Серологический диагноз, однако, имеет целый ряд недостатков. Он редко помогает в период клинической манифестации. Специфические IgM используются для диагностики острой инфекции или реактивации, но не у всех детей, переносящих первичную инфекцию, отмечается продукция антител IgM, и приблизительно 5% здоровых взрослых имеют антитела IgM к HHV-6. В связи с тем, что практически у всего взрослого населения обнаруживают антитела к HHV-6, обнаружение их без определения динамики не имеет диагностического значения. Возможно выявление перекрестно реагирующих антител к другим ДНК вирусам, особенно HHV-7. Доступные в настоящий момент серологические тест-системы не позволяют дифференцировать варианты А и B HHV-6.
У детей диагноз первичной инфекции HHV-6 требует обнаружения виремии (т.е. изоляция HHV-6 в моноядерных клетках периферической крови) и существенного нарастания серологических тестов. HHV-6 виремия наблюдается относительно редко у здоровых детей, по сравнению с детьми, переносящими первичную инфекцию. Изоляция HHV-6, однако, требует культивации со стимулированными клетками крови пуповины и последующей идентификации на оборудовании, которое доступно только исследовательским лабораториям.

Лечение

Препаратом выбора в лечении этой HHV-6 инфекции считается фоскарнет. Изучается возможность использования цидофовира, адефовира. По данным японских исследователей, ганцикловир также эффективен при лечении инфекций, вызванных HHV-6 у детей, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых гемопоэтических клеток. Препарат назначался в качестве профилактики внутривенно по
5 мг/кг дважды в день в течение 7 дней до трансплантации и по 5 мг/кг 1 раз в день в течение 120 дней после трансплантации. Контрольная группа пациентов терапию не получала.
У пациентов контрольной группы при диагностике у них бессимптомной инфекции, вызванной HHV-6, применялся ганцикловир. Пациентам, у которых развились клинические симптомы инфекции, вызванной ВП-6, назначался ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг каждые 12 часов в течение 14 дней, затем шла поддерживающая терапия ганцикловиром в дозах 5 мг/кг/сут или 5 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель, что зависело от уровня иммуносупрессии и абсолютного числа нейтрофилов.
Наблюдение за пациентами проводилось в течение трех недель после аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. Оказалось, что бессимптомная инфекция, вызванная HHV-6, развилась у достоверно меньшего числа пациентов в группе, где применялась профилактическая терапия ганцикловиром, чем в контрольной. Симптомы инфекции, вызванной HHV-6, в группе пациентов, которым назначался ганцикловир профилактически, развились у одного пациента, в то время как в контрольной группе – у 5. Четверо из шести пациентов с клиническими проявлениями инфекции, вызванной HHV-6, принимавшие ганцикловир, полностью выздоровели.
При HHV-6 инфекции показано симптоматическое лечение.

Посібник «Внутрішні хвороби. Підручник, заснований на принципах доказової медицини 2018/19»
International Trauma Life Support. Догоспитальная помощь при травмах

Клинический опыт

Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования