Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Иммунолог

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Антигены и адъюванты

Сегодня под антигенами понимают вещества или те формы веществ, которые при введении во внутреннюю среду организма способны индуцировать на себя иммунный ответ в виде продукции специфических антител и/или иммунных Т-лимфоцитов.
Термин антиген (анти – против, ген – дискретная единица наследственности) расшифровывается как нечто, структура чего противоречит наследственной информации организма-хозяина. Иногда термин антиген отождествляют исключительно с чужеродной субстанцией. Однако это ошибочный подход, поскольку ключевым в природе антигена является не чужеродность, а иммуногенность, т.е. способность индуцировать иммунный ответ при поступлении в организм. Следует помнить, что далеко не все чужеродные человеку структуры микроорганизмов иммуногенны. Кроме того, в качестве антигенов могут выступать собственные молекулы человеческого организма. Правильнее говорить об иммуногене, а не антигене, однако последний термин является более устоявшимся и поэтому именно он широко используется в современной иммунологии.
По химической структуре антигены (иммуногены) могут быть белками, гликопротеинами, липопротеинами, полисахаридами, фосфолипидами и гликолипидами.
Различают полные и неполные антигены (гаптены).
Полные антигены способны самостоятельно индуцировать иммунный ответ, так как имеют надлежащую молекулярную массу. Это необходимо для осуществления начального этапа иммунного ответа – фагоцитоза. Полные антигены – макромолекулы, например, молекулы белка или гликопротеины. Если говорить о лекарственных средствах, то классическими полными антигенами являются препараты факторов свёртывания крови, ферментов и интерферонов. При длительном приёме этих медикаментов в организме начинают синтезироваться специфические антитела, которые в значительной степени нивелируют терапевтические эффекты этих препаратов. Восстановить чувствительность к препарату можно только при осуществлении перерыва в лечении, что приводит к снижению титра специфических антител, а также после проведения плазмафереза, когда нейтрализующие антитела удаляются из организма механическим путём.
В то же время, гаптены являются низкомолекулярными веществами, например, ионами металлов. Гаптенами также являются многие медикаменты (пенициллин, анестетики, сульфаниламиды, витамины группы В, анальгин и др.). Для индукции иммунного ответа гаптен должен связаться с какой-либо макромолекулой человеческого организма. Такую молекулу называют носителем. Тогда достигается надлежащая молекулярная масса для развития реакций адаптивного иммунитета. Однако антитела продуцируются не отдельно к гаптену, а к антигенным детерминантам всего комплекса гаптен-носитель, что может приводить к развитию иммунных реакций самоповреждения.
Основные свойства антигенов таковы..
1. Иммуногенность, речь о которой шла выше.
2. Чужеродность, т.е. принадлежность другому организму или, по крайней мере, несоответствие образу собственных молекул.
Однако это свойство не обязательно, так как в норме и патологии могут продуцироваться антитела к собственным неповреждённым молекулам, например, при избыточной их продукции.
3. Специфичность – это кардинальное свойство антигена, определяющее его способность взаимодействовать только с гомологическими антителами или рецепторами иммукомпетентных клеток соответствующего клона.

Специфичность антигена зависит не только от его природы, но и от особенностей иммунного статуса человеческого организма. У пациентов с иммунодефицитными болезнями возможна продукция недостаточно специфических антител к антигенам возбудителя. Это может обусловить перекрёстные реакции синтезированных иммуноглобулинов с собственными молекулами, которые похожи по своей структуре на поступившие антигены (т.н. молекулярная мимикрия). Классический пример – развитие острой ревматической лихорадки в результате реализации механизма молекулярной мимикрии между антигенами β-гемолитического стрептококка группы А и клеток сердца.
4. Достаточная молекулярная масса (т.е. антиген должен быть макромолекулой)..
Это необходимо для начального этапа иммунного ответа – фагоцитоза. В противном случае, макрофаг не захватит чужеродную молекулу и, соответственно, не будет осуществлять антигенную презентацию для инициации иммунного ответа.
5. Растворимость – антигены вызывают иммунный ответ только пребывая в растворимой форме, причём в сухом или твердом состоянии они теряют иммуногенные свойства.
Хорошо известно, что многие инородные тела, например, осколки снарядов или пули, могут длительно пребывать в организме, не вызывая иммунного ответа. Это свойство используют для разработки искусственных трансплантатов (клапанов, сосудов, суставов и др.). Достаточно подобрать нерастворимые материалы, чтобы рассчитывать на отсутствие специфического иммунного ответа против введённого трансплантата.
6. Способность образовывать коллоиды, т.е. антигенами могут быть только те вещества, которые могут пребывать в коллоидном состоянии.
Как известно, сыворотка крови или цитоплазма клетки – это биологические коллоиды, поэтому, если вещество не может пребывать в коллоидном состоянии, то оно не представляет угрозы, так как не способно нарушить антигенный гомеостаз организма. Таким образом, антиген должен быть не только растворимым, но и вовлеченным в образование биологических коллоидов. Например, ионы Na+ или Cl-, входящие в состав физиологического раствора, не являются гаптенами, поскольку не способны образовывать комплексы с белками, т.е. не входят в состав биологических коллоидов. В то же время, ряд тяжёлых металлов (кобальт, медь, никель и др.) могут образовывать комплексы с протеинами, видоизменяя их конформацию, что может запустить иммунную реакцию против изменённых белков (т.е. эти ионы являются гаптенами).
7. Химическая неоднородность, т.е. антиген должен состоять из разных компонентов.
Действительно, антигены должны отличаться по химической неоднородности своих мономеров, так как именно такое свойство присуще патогенным микробам. Пептиды, состоящие из одной аминокислоты, практически не проявляют иммунногенных свойств. В то же время, пептиды, состоящие всего из 2-3 аминокислот, повторяющихся в разных последовательностях, достаточно иммуногены даже тогда, когда имеют небольшую молекулярную массу. Это свойство используется при трансплантациях – для создания имплантатов подбираются такие полимерные вещества, которые имеют гомогенный состав.
Сам процесс взаимодействия антигена с иммунной системой называется иммунизацией. В аллергологии аналогичное явление именуют сенсибилизацией, однако принципиальной разницы в механизме этих процессов нет. Для того чтобы произошла иммунизация, поступившие антигены или их фрагменты должны связаться с антиген-распознающими рецепторами лимфоцитов. Другие клетки организма не содержат антиген-распознающих рецепторов, а поэтому не могут обеспечить развитие специфического иммунного ответа. В связи с этим, именно лимфоциты называют иммунокомпетентными клетками, т.е. клетками, компетентными в осуществлении иммунной функции. Рецептор лимфоцитов не распознаёт всего антигена, а способен непосредственно взаимодействовать лишь с его отдельным фрагментом, названным эпитопом (для В-лимфоцитов) или иммуногенным пептидом (для Т-лимфоцитов).
Ранее считали, что каждый антиген-распознающий рецептор способен взаимодействовать лишь с одной антигенной детерминантой специфической структуры (принцип «один рецептор – один эпитоп»). Именно с этим свойством связывали специфичность иммунного ответа. Согласно последним данным, каждый антиген-распознающий рецептор может взаимодействовать с несколькими антигенными детерминантами (эпитопами), обладающими определёнными структурными различиями. В то же время, принцип специфичности иммунного распознавания не утратил своего смысла. Дело в том, что имеет значение не сам факт связывания эпитопа, а сила взаимодействия между рецептором и антигенной детерминантой, определяющаяся комплементарностью между этими молекулами. Хотя антиген-распознающий рецептор может связывать много эпитопов, максимальное соответствие, естественно, будет достигнуто только при взаимодействии с одним из них. Именно в этом случае и формируется сигнал, достаточный для активации лимфоцита и инициации иммунного ответа.
Следует отметить, что один и тот же антиген может индуцировать иммунный ответ разной силы, в зависимости от условий, сопутствующих его проникновению в макроорганизм. Так, существуют вещества, повышающие эффективность распознавания антигенов иммунной системой. Они называются адъювантами. Одновременное поступление антигенов с адъювантами существенно повышает силу иммунного ответа на антигены. Этот феномен широко используют в исследовательских и лечебных целях. Адъюванты могут быть естественными и искусственными. Например, естественными адъювантами можно считать доиммунные цитокины (медиаторы иммунных реакций), синтезируемые различными клетками в очаге поражения и вовлекающие лимфоциты в процесс распознавания поступивших антигенов. Классическим искусственным адъювантом является адъювант Фрейнда, представляющий собой смесь вазелиновых масел с инактивированными микобактериями туберкулёза. Большинство иммуномодулирующих лекарственных средств, используемых в клинической иммунологии, как раз и являются адъювантами.
Итак, антигены специфически распознаются антиген-распознающими рецепторами лимфоцитов, что и обеспечивает прицельную направленность иммунного ответа. В то же время, многие микроорганизмы содержат антигенные субстанции, которые нарушают механизм специфического распознавания, тем самым уменьшая эффективность иммунных реакций. Они были названы суперантигенами. Суперантигены связывают участки Т-клеточных антиген-распознающих рецепторов, которые не отвечают за специфичность распознавания, а значит являются одинаковыми у лимфоцитов разных клонов (рис. 1). Указанное свойство обеспечивает поликлональную активацию иммунокомпетентных клеток, что приводит к недостаточно прицельному, но интенсивному иммунному ответу, а в конечном итоге – к его истощению. Классическим примером суперантигена является протеин М стрептококков. Суперантигены содержат S. aureus, Str. haemolyticus, C. albicans, H. pylori, некоторые виды микоплазм, вирус Эпштейна-Барр, иерсинии. По-видимому, это далеко не весь перечень существующих в природе суперантигенов. Наличие суперантигенов является защитным механизмом некоторых микроорганизмов и существенно повышает их выживаемость в условиях иммунной агрессии. Монотерапия противомикробными средствами – недостаточно эффективная стратегия для борьбы с указанными микробами. Так, например, при хеликобактерной инфекции необходимо назначение, как минимум, двух антибиотиков и антисекреторного препарата. С иммунологических позиций целесообразно также применение препаратов иммуноглобулинов для нейтрализации биологических эффектов, опосредованных молекулами суперантигенов, т.е. для устранения лимфопролиферативного синдрома и/или вторичной иммунной недостаточности.

На правой половине рисунка продемонстрирован физиологический механизм антигенной презентации, завершающийся формированием продуктивного иммунного ответа, а на левой – механизм обхода двойного распознавания при помощи молекулы суперантигена, которая активирует рецептор Т-хелпера вне антиген-распознающей зоны. В связи с этим, поначалу реализуется лимфопролиферативный эффект и поликлональная активация лимфоцитов (в клинике – гранулематозные лимфадениты, лимфоцитарные инфильтраты в органах, например, интерстициальные пневмонии, а также высокий стойкий лимфоцитоз в формуле крови), а затем развивается феномен «истощения клонов», т.е. глубокая лимфопения и вторичная иммунная недостаточность.

В норме человеческий организм блокирует эффекты суперантигенов путём продукции антител. Гены этих гликопротеинов формируются на протяжении всей жизни человека посредством механизма рекомбинативной изменчивости, в основе чего лежит образование случайных комбинаций фрагментов полинуклеотидной цепи. Благодаря такому механизму, человеческий организм способен продуцировать антитела к чему угодно, однако для получения иммуноглобулина требуемой специфичности среди множества бесполезных вариантов необходимо некоторое время, в среднем, 5-7 суток. Именно столько времени мы болеем ОРВИ. Если же процесс подбора специфического антитела задерживается, то ОРВИ приобретает затяжное течение, т.е. слишком долго протекает воспалительная фаза, по симптомам которой мы и диагностируем такие заболевания. Затяжное течение инфекционных эпизодов – один из типичных симптомов иммунодефицитных болезней.
Таким образом, можно сделать следующие выводы:
1. Для реализации иммунного ответа антиген (иммуноген) должен быть генетически чужеродным, а точнее – не быть продуктом генов собственного организма.
2. Для того чтобы иммунная система обратила внимание на чужеродность антигена, тот должен быть макромолекулой или, по крайней мере, образовать высокомолекулярный комплекс с элементами собственных тканей макроорганизма.
3. Для корректного распознавания антиген должен пребывать в молекулярной форме, т.е. патоген должен быть предварительно преобразован из корпускулярной формы в молекулярную. Это подразумевает наличие доимунных защитных механизмов, подготавливающих антиген для распознавания лимфоцитами.
4. Антигены не подлежат действию естественного отбора и являются случайными, что обусловливает необходимость генерации неисчерпаемого разнообразия репертуара иммуноглобулинов и антиген-распознающих рецепторов Т-клеток.
5. Так как антигены – случайные соединения, можно получить антитела к чему угодно и использовать их как специфические реагенты, способные связать что угодно. Это раскрывает широкие перспективы диагностического и терапевтического использования антител в клинической практике.
6. Так называемый внеклеточный иммунитет, описанию которого, в основном, и посвящено данное издание, не контролирует собственно генетический гомеостаз организма, поскольку геном как таковой не является объектом для действия иммунитета. Иммунная система по своей природе распознаёт субстанции, являющиеся фенотипическим проявлением генотипа.

Посібник «Внутрішні хвороби. Підручник, заснований на принципах доказової медицини 2018/19»
International Trauma Life Support. Догоспитальная помощь при травмах
Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования