Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Иммунолог

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Факторы врождённого иммунитета

Лизоцим (мурамидаза) – фермент, синтезируемый и секретируемый нейтрофилами, моноцитами и макрофагами. Этот катионный белок, открытый Флемингом, содержится во всех биологических жидкостях человеческого организма (слюне, слезах, ликворе, плазме крови и др.) и обуславливает их бактерицидные свойства. Лизоцим расщепляет муреин, входящий в состав клеточной стенки бактерий, что приводит к лизису этих микроорганизмов. По сути, это своеобразный человеческий аналог пенициллина, широко используемого в клинической практике в качестве антибактериального средства. Грамположительные бактерии более чувствительны к микробицидному эффекту лизоцима. Грамотрицательные бактерии становятся чувствительными к лизоциму после обработки антителами и комплементом, или же после воздействия перекиси водорода и аскорбиновой кислоты.
Дефицит лизоцима обусловливает повышенную восприимчивость, прежде всего, к грамположительной условно-патогенной бактериальной микрофлоре. Концентрацию лизоцима можно использовать как один из показателей, характеризующих функциональную активность фагоцитарного звена иммунитета, так как этот белок является специфическим продуктом фагоцитов. Чрезмерно высокая концентрация лизоцима в сыворотке крови может указывать на наличие острого миело- и моноцитарного лейкозов, причём это наблюдается на самых ранних этапах болезни, когда изменения в лейкоцитарной формуле крови являются малоубедительными. При лимфоцитарном лейкозе концентрация лизоцима не повышается, поэтому такой тест можно использовать для дифференциальной диагностики моно- и лимфоцитарных лейкозов. Гиперлизоцимемия является также лабораторным маркером саркоидоза.
Лактоферрин – белок сыворотки крови и разнообразных секретов человеческого организма, связывающий ионы железа Fe3+ и предотвращающий тем самым их поступление в клетки микроорганизмов. Тропность лактоферрина к этим ионам в
250 раз выше, чем у трансферрина. Благодаря этому, лактоферрин тормозит рост и размножение бактерий и грибков, т.е. оказывает бактерио- и фунгистатический эффект. Впервые такой гуморальный фактор обнаружен в молоке, из-за чего и получил указанное название. Также лактоферрин способен влиять бактерицидно на Streptococcus mutans и Vibrio cholerae, однако механизм такого воздействия до сих пор остаётся неизученным. Напротив, Bordetella pertussis резистентна к лактоферрину и даже может потреблять те ионы железа, которые связал этот антимикробный белок.
Дефицит лактоферрина предрасполагает к развитию хронических грибковых поражений, резистентных к лечению антимикробными препаратами. Устойчивость к бактериям обычно сохраняется благодаря функционированию других факторов врождённого иммунитета, например, лизоцима или пептидов-антибиотиков. Однако у некоторых больных дефицит лактоферрина протекает бессимптомно, но может привести к тяжёлым последствиям при дополнительной иммуносупрессии (например, при ВИЧ-инфекции, приёме глюкокортикоидов и цитостатиков).
Комплемент представляет собой систему белков в сыворотке крови, принимающих участие в уничтожении разнообразных патогенов. Указанные белки наделены ферментативной (эстеразной) активностью и способны последовательно активировать друг друга, образуя тем самым сложный молекулярный каскад, за счёт которого существенно повышается сила цитотоксического удара по мишени. Активация комплемента возможна по классическому, альтернативному и лектиновому путям.
Альтернативный путь запускается микробными продуктами (например, липополисахаридами грамотрицательной бактериальной микрофлоры), классический – иммунными комплексами, а лектиновый – белками, связывающими углеводные остатки микроорганизмов (например, маннозо-связывающим протеином). Собственно повреждающее действие на клетки-мишени оказывают так называемые мембрано-атакующие комплексы, представляющие собой системы, состоящие из С6-С7-С8-С9 компонентов каскада. При этом С8 осуществляет удар по атакуемому объекту (скомпрометированной собственной клетке, бактерии, грибку, вириону сложного вируса), образуя патологическую пору, а несколько компонентов С9 выстилают стенки отверстия, придавая ему стабильность. Клетка при этом гибнет путём осмотического лизиса, т.е. из-за перегрузки водой (рис. 2).

Классический путь активации комплемента инициируется перекрёстным связыванием С1q-компонентом комплемента, по крайней мере, двух Fс-участков смежных антител класса G, фиксированных на клетке-мишени. Свободные антитела не могут связывать C1q, так как их Fc-участки имеют конформационные отличия. В результате вовлечения в каскад ряда промежуточных компонентов (C4b, C2a, C3b, C5b), происходит образование мембран-атакующего комплекса (С6, С7, С8, С9), в котором непосредственной эффекторной функцией обладают факторы С8 и С9. Альтернативный путь инициируется взаимодействием С3b компонента (продукта спонтанного гидролиза С3) с липополисахаридами (LPS) бактериальной клетки. При этом активированный связыванием С3b присоединяет фактор Bb, а пропердин стабилизирует образованный комплекс. В результате вовлечения в каскад ряда промежуточных компонентов (C3b, C5b) происходит образование мембран-атакующего комплекса (МАК).

В то же время, комплемент также запускает развитие воспалительной реакции в месте пребывания патогена, в основе чего лежит ряд механизмов: индукция расширения сосудов микроциркуляторного русла, повышение проницаемости стенок капилляров, отёк тканей и стимуляция миграции клеток крови в очаг воспаления.
Дефицит компонентов комплемента приводит к повышенной чувствительности к бактериальным микроорганизмам, покрытым капсулой, в частности – к нейссериальным и пневмококковым инфекциям. У таких больных чрезвычайно высок риск развития пневмококковой пневмонии, менингококкцемии или менингококкового менингоэнцефалита. У всех больных с тяжёлыми инфекциями, вызванными указанной микрофлорой, необходимо определение концентрации компонентов комплемента в сыворотке крови с целью раннего выявления иммунодефицитной болезни и назначения этиотропного лечения препаратами свежезамороженной плазмы, содержащей компоненты комплемента из крови здоровых доноров.
Кроме того, дефицит компонентов комплемента может быть причиной СКВ, иммунокомплексного гломерулонефрита и ряда системных васкулитов. Поэтому тесты, направленные на определения сывороточной концентрации компонентов комплемента, должны широко использоваться в клинической практике ревматологов. Недостаток или дефектность С1-ингибитора комплемента обусловливает развитие иммунодефицитной болезни, получившей название наследственного ангионевротического отёка, который необходимо дифференцировать с атопическим отёком Квинке.
Острофазовые белки – это неоднородная группа белковых субстанций, концентрация которых в сыворотке крови резко изменяется при развитии острой фазы воспаления в организме. У человека, как и у других млекопитающих, острая фаза воспалительного процесса характеризуется, прежде всего, повышением температуры, изменением проницаемости сосудов и изменением метаболического профиля многих органов. В развитии острой фазы участвуют 4 системы организма: иммунная, нервная, эндокринная и сердечно-сосудистая.
Обнаружение этих протеинов не подтверждает диагноз ревматической болезни, хотя такое мнение широко распространено среди практических врачей, а указывает лишь на факт развития воспалительной реакции различного происхождения. Например, во время ОРВИ также будет высокой концентрация С-реактивного белка – типичного представителя острофазовых протеинов человеческого организма.
Если отмечается высокая концентрация белков острой фазы в сыворотке крови, можно заключить, что имеющееся заболевание носит воспалительную природу и на данный момент имеет место активация воспаления. Это может быть полезным для дифференциальной диагностики воспалительных и невоспалительных, например, дистрофических заболеваний (миозита и миопатии, миокардита и миокардиодистрофии и т.д.).
Все острофазовые белки условно разделены на пять групп.
В первую группу включены С-реактивный белок, маннозо-связывающий протеин, сывороточный белок-А амилоида и интерлейкин 1β. Их концентрация при воспалении увеличивается почти в 1000 раз в первые 6-12 часов. Это наиболее чувствительные маркеры воспаления.
Вторую группу составляют орозомукоид, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, гаптоглобин и фибриноген. В острой фазе воспаления их концентрация повышается в 2-5 раз на протяжении 24 часов.
В третью группу включены церулоплазмин и С3- и С4-компоненты комплемента. При развитии воспаления их концентрация в плазме крови возрастает всего на 25-50% от исходного уровня за 48 часов.
Четвёртую группу составляют нейтральные реактанты, концентрация которых во время острой фазы воспаления практически не изменяется. Это иммуноглобулины и α2-макроглобулин. Они участвуют в иммунном ответе, который реализуется вслед за воспалением.
К пятой группе относятся негативные реактанты, сывороточная концентрация которых при воспалении не повышается, а снижается. Это преальбумин, альбумин, фибронектин, трансферрин. Резкое снижение концентрации этих веществ во время воспалительной реакции – неблагоприятный прогностический признак.
Синтез острофазовых протеинов регулируют 4 группы медиаторов.
Первую группу составляют провоспалительные цитокины ИЛ-1β и ФНО-α, которые также можно рассматривать в качестве острофазовых белков. Они вырабатываются заражёнными клетками или активированными фагоцитами и усиливают синтез белков острой фазы.

Вторая группа представлена ИЛ-6, ИФНγ, онкостатином-М и ИЛ-11. Эти молекулы синтезируются разнообразными клетками в очаге воспаления и также усиливают продукцию белков острой фазы. Определение высокой концентрации ИЛ-6 позволяет предвосхитить фазу повышения С-реактивного белка (СРБ), что способствует более ранней диагностике и прогнозированию при ряде болезней, когда информативна идентификация СРБ. Речь идёт о выявлении риска возникновения инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, ишемического инсульта у пациентов с церебральным гипертоническим кризом, угрозы развития септических расстройств у больных с очагами бактериальной инфекции или перехода преэклампсии в эклампсию у беременных и т.д.
Глюкокортикоиды, гормоны коры надпочечников, составляют третью группу регуляторов и усиливают продукцию ряда острофазовых протеинов, хотя одновременно тормозят синтез ИЛ-1β и ФНО-α, в связи с чем в целом угнетают воспаление. Поэтому у пациентов, принимающих стероиды, может отмечаться несоответствие между высокой концентрацией ряда острофазовых белков в сыворотке крови и слабовыраженным местным воспалительным процессом.
И, наконец, к четвёртой группе регулирующих веществ можно отнести инсулин и фактор роста фибробластов, которые угнетают синтез острофазовых белков.
С-реактивный белок – один из наиболее широко определяемых на практике белков острой фазы (рис. 3). Открыт в 1930 году, относится к фракции β-глобулинов сыворотки крови. Название своё получил из-за способности распознавать С-полисахарид пневмококков.
Этот протеин синтезируется гепатоцитами преимущественно под влиянием ИЛ-6, продукта активированных фагоцитов и заражённых клеток. СРБ является своеобразным прототипом антитела (похож по структуре и функции на IgM). Этот белок имеет высокую тропность к различным микробным продуктам, в частности – фосфорилхолину и подобным молекулам. Связавшись с указанными молекулярными шаблонами, СРБ может выступать в роли опсонина, облегчая распознавание инфекционного агента фагоцитами, или активировать систему комплемента по классическому пути. Дело в том, что данный фактор способен связывать С1q-компонент комплемента с последующим вовлечением всего каскада, формированием мембран-атакующих комплексов и разрушением клеток путём осмотического лизиса.
Таким образом, СРБ обладает опосредованными микробицидными свойствами, т.е. способностью разрушать клетки микроорганизмов. Сниженная продукция данного фактора может быть ассоциирована с повышенной чувствительностью к бактериальным инфекциям. Диссоциация между выраженным бактериальным поражением и низкой концентрацией СРБ следует рассматривать как неблагоприятный прогностический фактор в связи с гипореактивностью организма из-за дефекта врождённого иммунитета.
Известно, что содержание СРБ резко возрастает при ревматических болезнях, однако это связано не с аутоиммунной, а с воспалительной природой таких заболеваний. Бытует ошибочное мнение, что СРБ способствует аутоагрессии, хотя в действительности этот фактор призван ограничивать её. Установлено, что СРБ осуществляет опсонизацию и обуславливает дальнейшее разрушение экстраклеточной ДНК и клеточного детрита, которые могут стать причиной усиления аутоиммунной атаки (англ. – «scavenger function», или функция мусорщика). Кроме этого, СРБ осуществляет экранирование наиболее распространенных аутоантигенных детерминант соединительной ткани (фибронектина, ламинина, поликатионных поверхностей коллагена, липопротеинов низкой и очень низкой плотности). Связываясь с этими лигандами, СРБ играет роль своеобразного «пластыря», прикрывающего аутоантигены от распознавания и презентации, или же обеспечивает их дальнейшее разрушение, что приводит к утрате антигенных свойств. Это ограничивает аутоиммунную реакцию против антигенов очага некроза.
Такое защитное свойство СРБ имеет большое значение при инфаркте миокарда, так как аутоиммунная реакция, направленная на антигены очага ишемического некроза, могла бы иметь фатальные последствия (перфорация стенки желудочка и гемотампонада полости перикарда) или обусловить развитие признаков инвалидности (постинфарктная аневризма желудочка сердца).
Нормальные значения концентрации СРБ в сыворотке крови индивидуальны и варьируют от 1 до 6 мг/л. Повышение концентрации СРБ чётко коррелирует с тяжестью, активностью и распространённостью воспалительного процесса. В отличие от широкого используемого теста скорости оседания эритроцитов (СОЭ) как специфического показателя остроты процесса, СРБ является более лабильным и, следовательно, более удобным показателем для клинического мониторинга. Кроме того, уровень СРБ, в отличие от СОЭ, почти не зависит от пола, времени суток, количества и морфологии эритроцитов, белкового состава плазмы.
Основываясь на клинической важности этого параметра, необходимо определять СРБ не только качественно, но и количественно, что позволяет турбодиметрический метод или ИФА. Количественное определение СРБ хорошо поддается автоматизации и стандартизации, в отличие от качественных или полуколичественных методов (латексная агглютинация), которые традиционно широко используются в государственных медицинских учреждениях. Сегодня золотым стандартом определения концентрации СРБ является т.н. высокочувствительная (англ. – high sensitive, hs) иммунотурбидиметрия с латексным усилением, которая позволяет выявлять концентрацию этого фактора, начиная с 0,5 мг/л. СРБ, идентифицированный таким методом, обозначают hsСРБ.
Риск сосудистых катастроф. Повышение концентрации СРБ в сыворотке крови у больных с метаболическим синдромом сопряжено с нарастанием воспалительных изменений в атеросклеротических бляшках, т.е. с формированием т.н. нестабильных бляшек, склонных к разрывам и индукции вторичных тромботических осложнений. Поэтому определение этого фактора можно использовать для прогнозирования риска развития сосудистых катастроф – инфаркта миокарда, ишемического инсульта, инфаркта сосудов сетчатки или ишемических осложнений в бассейне периферических сосудов нижних конечностей.
Риск сосудистых осложнений при базовых концентрациях СРБ:
– меньших 1,0 мг/л – минимальный,
– при 1,1-1,9 мг/л – низкий,
– при 2,0-2,9 мг/л – умеренный,
– при больших, чем 3 мг/л – высокий.

Инфаркт миокарда. Кроме того, определение СРБ можно использовать в дифференциальной диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, в частности для дифференциации нестабильной стенокардии (концентрация нормальная или слегка повышенная) и инфаркта миокарда (резкое повышение концентрации). При инфаркте миокарда СРБ повышается через 18-36 ч после начала заболевания, к 18-20 дню снижается и к 30-40 дню приходит к норме. При рецидивах инфаркта СРБ вновь повышается.
Выраженность повышения концентрации СРБ обычно коррелирует с обширностью зоны инфаркта, поэтому этот показатель может быть использован для оценки тяжести и прогноза заболевания. Сверхвысокая концентрация СРБ белка при инфаркте миокарда является неблагоприятным прогностическим фактором. С другой стороны, диссоциация между обширной зоной инфаркта (по данным ЭКГ и/или ЭхоКГ) и низкой концентрацией СРБ указывает на гипореактивность организма и высокий риск осложнений (перфорации стенки желудочка или формирования постинфарктной аневризмы).
Ишемический инсульт. Выявление повышенной концентрации СРБ помогает установить диагноз ишемического инсульта при неубедительной очаговой неврологической симптоматике. Обычно концентрация этого фактора коррелирует с объёмом поражения мозга, поэтому обнаружение очень высокой концентрации СРБ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания, а также о возможном сопутствующем инфаркте миокарда (поэтому необходимо назначить ЭКГ).
Бактериальная инфекция. Именно при острых бактериальных инфекциях обычно наблюдаются самые высокие уровни СРБ (100 мг/л и выше). При эффективной терапии концентрация СРБ снижается уже на следующий день, а если этого не происходит, с учетом изменений уровня СРБ решается вопрос о выборе другого антибактериального препарата.
Вирусная инфекция. При вирусных инфекциях СРБ может повышаться лишь незначительно (меньше 20 мг/л), что используется для дифференциальной диагностики с бактериальными поражениями. У детей с подозрением на менингит СРБ в концентрации выше 20 мг/л – это безусловное основание для начала антибиотикотерапии.
Сепсис у новорожденных. При подозрении на сепсис у новорожденных, концентрация СРБ более 12 мг/л – это показание для немедленного начала противомикробной терапии и оценки иммунного статуса. Но следует учитывать, что у части новорожденных бактериальная инфекция может и не сопровождаться резким повышением концентрации СРБ.
Нейтропения. При нейтропении у взрослого пациента уровень СРБ более 10 мг/л может оказаться единственным объективным указанием на наличие бактериальной инфекции и на необходимость применения антибиотиков и иммунотропных препаратов, усиливающих созревание нейтрофилов в костном мозге (например, колониестимулирующих факторов).
Послеоперационные осложнения. Если в течение 4-5 дней после хирургической операции концентрация СРБ продолжает оставаться высокой (или увеличивается), это указывает на развитие осложнений (пневмонии, тромбофлебита, раневого абсцесса и др.). Необходим дополнительный диагностический поиск.
Сопутствующие бактериальные инфекции. При любых заболеваниях присоединение бактериальной инфекции (будь то местный процесс или сепсис) всегда сопровождается повышением уровней белков острой фазы. При этом концентрация СРБ становится большей, чем 100 мг/л. Обычно также повышаются концентрации α1-антитрипсина и орозомукоида.
Некроз тканей. Некроз тканей вызывает острофазный ответ, аналогичный тому, который возникает при бактериальной инфекции. Острофазный ответ возможен при инфаркте миокарда, при опухолевых некрозах тканей почки, легкого, толстой кишки. Если при высоком уровне белков острой фазы не удается обнаружить явных признаков воспаления, это четкое указание на то, что больного следует обследовать на наличие иммунодефицитных заболеваний или злокачественных новообразований.
Аутоиммунные заболевания. При аутоиммунных заболеваниях резко увеличиваются уровни целого спектра белков острой фазы, а уменьшение их концентрации, например, при ревматоидном артрите четко указывает на эффективность лечения. При системных васкулитах отслеживание концентрации СРБ – это объективный тест, позволяющий минимизировать дозы используемых глюкокортикостероидов.
Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Болезнь Крона сопровождается сильной острофазовой реакцией, однако при неспецифическом язвенном колите повышение концентрации СРБ обычно незначительно, что можно использовать в дифференциальной диагностике этих болезней. Кроме того, при функциональных расстройствах кишечника содержание белков острой фазы в сыворотке крови обычно совсем не увеличено.
Злокачественные опухоли. В этих случаях возможны различные изменения концентраций белков острой фазы, что зависит от присоединения инфекции, возникновения некроза тканей, развития нарушения функций органов вследствие непроходимости респираторных путей или желудочно-кишечного тракта, влияния иммуносупрессивного лечения. Массивный острофазный ответ наблюдается при некрозе солидных опухолей. Лимфомы, напротив, редко сопровождаются тканевым некрозом и изменением спектра белков плазмы. При миеломе возможна очень сильная острофазовая реакция, вызванная повышенным синтезом ИЛ-6 опухолевыми клетками, причём это является плохим прогностическим признаком.
Вторичный амилоидоз. Повышение уровня СРБ чётко коррелирует с развитием почечных осложнений.
Отторжение трансплантата. При отторжении сердечного аллотрансплантанта высокая концентрация СРБ коррелирует с инфекционными осложнениями, но не свидетельствует об отторжении как таковом. А вот при отторжении почечного трансплантата сильный острофазный ответ – один из ранних индикаторов отторжения.
Маннозо-связывающий протеин (МСП) – ещё один типичный острофазовый белок, являющийся по своей природе лектином. Этот фактор взаимодействует с остатками маннозы на поверхности бактерий и грибков, опсонизируя их для фагоцитоза моноцитами. Макрофаги, как более зрелые клетки, имеют собственные мембранные маннозо-связывающие рецепторы. Существуют также сообщения об участии МСП в нейтрализации и агглютинации вирусных частиц, в частности – вирионов гриппа, вируса иммунодефицита человека.
Данный протеин работает вместе с так называемыми лектин-ассоциированными протеазами 1 и 2. Присоединение этого фактора к микробным лигандам активирует протеазы, которые расщепляют С2- и С4-компоненты комплемента. Продукты расщепления – фрагменты С2а и С4b – формируют С3-конвертазу, которая инициирует дальнейший молекулярный каскад комплемента. Таким образом, комплекс МСП и его лектин-ассоциированных протеаз является аналогом С1-компонента комплемента. Но при этом активация комплемента происходит без участия иммунных комплексов, а, значит, начинается сразу же после поступления инфекционного агента в организм человека.
Дефицит МСП приводит к развитию упорно рецидивирующих бактериальных инфекций, однако проведение массивной антибиотикотерапии может обусловить развитие грибковой патологии. У некоторых больных дефицит МСП долгое время может не проявляться клинически ввиду компенсации со стороны других факторов врождённого иммунитета. При этом клиническая манифестация имеющейся иммунодефицитной болезни возможна в условиях дополнительной иммуносупрессии, например, при заражении ВИЧ или в условиях приёма глюкокортикоидов. Это проявляется возникновением резистентных бактериальных инфекций, склонных к быстрой генерализации. Поэтому во всех подозрительных случаях необходимо исследование концентрации МПС в сыворотке крови. Введение свежезамороженной плазмы, содержащей МСП из крови здоровых доноров, является этиотропным лечением иммунодефицитного заболевания, обусловленного дефицитом МСП.
В последнее время установлена важная роль МСП в аутоиммунных реакциях. Низкая экспрессия этого белка может рассматриваться как фактор риска СКВ, что связано c нарушением клиренса иммунных комплексов, которые образуются при любой инфекции. С другой стороны, МСП играет ведущую роль в аутоагресии при ревматоидном артрите (РА). Известно, что одной из причин иммунных расстройств при РА является синтез дефектного IgG, который не содержит остатка галактозы. Это приводит к оголению N-ацетилглюкозаминовых групп, которые распознаются МСП как чужеродные, что вызывает активацию комплемента и аутоповреждение.
Фибронектин – острофазовый белок, синтезируемый макрофагами и клетками печени. Способен взаимодействовать с молекулярными шаблонами грамположительных микроорганизмов, а также с рядом субстанций, высвобождающихся в зонах некроза или воспаления, например, с нативным и денатурированным коллагеном, фибриногеном и фибрином, гепарином, фактором Хагемана (ХІІ фактор свёртывания крови, связанный с калликреин-кининовой системой), внутриклеточным актином, нативной или денатурированной ДНК. При этом фибронектин выступает в роли опсонина, способствуя фагоцитозу распознанных объектов. Кроме того, этот белок обеспечивает непроницаемость тканей для микроорганизмов, а продукты его расщепления выступают в роли хемоаттрактантов для фагоцитов, которые формируют ограничительный вал вокруг очага воспаления.
При бактериальных инфекциях обычно отмечается некоторое снижение концентрации фибронектина в сыворотке крови, причём её резкое уменьшение свидетельствует о высоком риске генерализации инфекции и развития сепсиса. Установлено, что чем тяжелее протекает сепсис, тем ниже концентрация фибронектина в сыворотке крови, поэтому этот лабораторный показатель является важным критерием оценки тяжести состояния пациента. Стабильно низкая концентрации фибронектина ассоциирована с неблагоприятным прогнозом бактериальных инфекций, а назначение заместительной терапии (нативная или свежезамороженная плазма крови) увеличивает выживаемость пациентов. В связи с этим, определение концентрации фибронектина в сыворотке крови помогает установить прогноз заболевания и вовремя назначить рациональную заместительную терапию.

Таким образом, дефицит фибронектина приводит к сниженной резистентности к грамположительным микроорганизмам, причём имеет место тенденция к быстрой генерализации инфекции и высокий риск развития сепсиса. Определение концентрации фибронектина в сыворотке крови должно производиться всем больным с сепсисом, а также пациентам, страдающим рецидивирующими гнойными поражениями, вызванными грамположительной микрофлорой. Своевременное выявление дефицита фибронектина позволяет назначить этиотропное лечение при помощи свежезамороженной плазмы или модуляторов фагоцитоза (полиоксидоний, галавит, ликопид и др.).
Многие острофазовые белки являются ингибиторами протеаз (например, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин). Именно они инактивируют лизосомальные ферменты, высвобожденные из разрушенных клеток, нейтрализуют протеолитические энзимы, секретированные фагоцитами, а также обеспечивают корректную степень активации калликреин-кининовой системы и системы свёртывания крови.
Дефицит α1-антитрипсина проявляется развитием хронических воспалительных поражений лёгких в виде бронхитов с вторичной эмфиземой и бронхоэктазами, а также признаками дыхательной недостаточности.
Недостаточность α1-антитрипсина подозревают, если при электрофорезе сыворотки не обнаруживают α-глобулинов (в норме α1-антитрипсин составляет 90% этой фракции). Диагноз подтверждают с помощью прямого определения α1-антитрипсина.
Существует множество изоформ α1-антитрипсина, различающихся по электрофоретической подвижности в крахмальном геле. Уже выявлено 75 аллелей гена
α1-антитрипсина, но заболевание проявляется только у обладателей аллелей Z и S. Примерно у 10% детей, гомозиготных по аллелю Z, отмечается тяжелое поражение печени, включая гепатит у новорожденных и прогрессирующий цирроз печени. Полагают, что в целом около 15-20% хронических гепатитов у грудных детей обусловлены недостаточностью именно α1-антитрипсина. У взрослых недостаточность α1-антитрипсина, чаще всего, приводит к мелкоузловому циррозу печени, который со временем может перейти в крупноузловую форму. Порой гепатит протекает бессимптомно и клинически проявляется только тогда, когда приводит к развитию печеночноклеточного рака. Лечение состоит в введении нативной или свежезамороженной плазмы, содержащей α1-антитрипсин из сыворотки крови здоровых доноров. Целесообразно также использование антипротеаз (контрикал, трасилол и др.).
Естественные антитела синтезируются постоянно, даже при отсутствии антигенной стимуляции, и принадлежат к первичному звену защиты от патогенов. Считают, что синтез естественных антител осуществляют т.н. В1-лимфоциты, расположенные в серозных оболочках. За счёт деятельности этих клеток образуется пул иммуноглобулинов, содержащий антитела практически к любому типичному антигену патогенных микроорганизмов ещё до момента антигенной стимуляции (априорно). Такие антитела принадлежат к классу IgМ и являются полиреактивными. Исходя из указанных свойств, естественные антитела обладают достаточно низким сродством к антигенам. Их функция состоит в немедленном связывании некоторого количества поступившего в организм антигена ещё до образования иммунных антител. При этом естественные антитела выступают в роли опсонинов или активируют комплемент по классическому пути.
Наличием естественных антител объясняется эффективность терапии нормальным человеческим иммуноглобулином разнообразных инфекций, к которым на фармацевтическом рынке отсутствуют препараты специфических антител.
Интерфероны. Существует, как минимум, 14 вариантов интерферонов-α (продуктов лейкоцитов), несколько разновидностей интерферонов-β (продуктов фибробластов) и интерферон-γ (продукт Т-хелперов 1 типа и естественных киллеров).
Основное предназначение интерферонов-α и -β состоит в осуществлении защиты от вирусов. При вирусной инфекции поражённые клетки синтезируют эти интерфероны, которые поступают в межклеточное пространство и связываются с рецепторами соседних непоражённых вирусом клеток. После этого они влияют на гены, обеспечивая угнетение репликации, транскрипции и трансляции вирусных нуклеиновых кислот. Результат действия интерферонов состоит в образовании вокруг очага поражения барьера из клеток, неспособных обеспечить репродукцию вируса.
Интерферон-γ выполняет функции специализированного иммунорегуляторного цитокина, усиливающего клеточные реакции адаптивного иммунитета, и не имеет прямой противовирусной активности. Однако этот медиатор способен активировать естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, принимающие непосредственное участие в разрушении вирус-инфицированных клеток.
Установлены противоопухолевый, радиопротекторный, а также антибактериальный эффекты интерферонов.
Сниженная продукция интерферонов-α является причиной рецидивирующих вирусных инфекций. Кроме того, у таких пациентов отмечается повышенный риск развития новообразований. ОРВИ обычно протекают с субфебрильной, а иногда – даже с нормальной температурой тела, и скудными проявлениями интоксикационного синдрома, что создаёт видимость легкого состояния пациента. Однако именно у таких пациентов вирусные инфекции приобретают затяжное или хроническое течение и сопровождаются развитием тяжёлых осложнений. У таких больных целесообразно определение концентрации интерферонов в сыворотке крови во время обострения вирусной инфекции. Назначение препаратов естественных или рекомбинантных интерферонов-α, или же индукторов синтеза эндогенных интерферонов, помогает сократить частоту и длительность эпизодов вирусных инфекций у этих больных.
Дефицит интерферона-γ обусловливает повышенную чувствительность к разнообразным внутриклеточным патогенам, а не только к вирусным агентам. У таких больных тяжело протекают туберкулёз, сальмонеллёз, хламидиоз, токсоплазмоз и другие инфекции и инвазии, характеризующиеся внутриклеточным пребыванием возбудителя. Типична анергия на туберкулин. Иммунизация при помощи вакцины БЦЖ противопоказана, так как может развиться генерализованная микобактериальная инфекция, вызванная вакцинным штаммом.
Эндогенные пептиды-антибиотики. В человеческом организме синтезируются полипептиды, обладающие свойствами антибиотиков. Наиболее изученными являются так называемые дефензины (англ. defense – защита), разделяемые на две группы (α и β). Так, α-дефензины содержатся в гранулах нейтрофилов, а β-дефензины синтезируются эпителиоцитами дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. По химической природе дефензины разделяются на липофильные и гидрофильные. Принцип действия этих антимикробных полипептидов состоит во встраивании в клеточные мембраны бактерий или оболочки сложных вирусов, что приводит к нарушению целостности поверхностных структур атакуемых патогенов.
Недостаточная продукция пептидов-антибиотиков приводит к сниженной резистентности кожи и слизистых оболочек к разнообразным инфекционным агентам, однако обычно инфекции не претерпевают генерализацию, а характеризуются локальным течением. Учитывая установленную важную роль витамина D в синтезе дефензинов, можно предположить, что недостаток этого ингредиента может привести к низкой продукции пептидов-антибиотиков.
Система фагоцитов является основным эффекторным звеном механизмов врождённой резистентности человеческого организма. Она представлена двумя типами клеток: макрофагами (потомками моноцитов крови), и микрофагами (нейтрофилами).
Клетки моноцитарно-макрофагальной системы выполняют в организме двоякую функцию – принимают участие в запуске и регуляции механизмов иммунитета и обеспечивают непосредственную защиту от чужеродных веществ путём их элиминации.
Дендритные клетки. Ключевым компонентом врождённого иммунитета является дендритная клетка. Исследования последних лет привлекли внимание к изучению дендритных клеток, в связи с открытием на них так называемых Тoll-like рецепторов (рис. 4).

Дендритные клетки кожи и слизистых оболочек покрывают организм своеобразной «паутиной», преграждая попадание патогенов в нижележащие ткани. Если считать, что именно факторы врождённой резистентности запускают иммунный ответ, то инициация и корректное разворачивание иммунных реакций было бы невозможно без участия дендритных клеток. Их способность к захвату и переработке патогена значительно уступает таковой к антигенной презентации, которая совершается на несколько порядков эффективнее, чем любыми другими антиген-презентирующими клетками. Поэтому дендритные клетки предназначены не столько для непосредственной элиминации патогена, сколько для инициации и регуляции клеточного и гуморального иммунного ответа против него. Дендритные клетки, в отличие от макрофагов, не обременены функцией фагоцитоза, а потому могут всецело отдаваться обслуживанию иммунокомпетентных клеток при реализации иммунного ответа. Происходят они как из миело-, так и моноцитарного ростка кроветворения.
Для выполнения своих функций дендритные клетки обладают уникальной способностью активировать так называемые «наивные» Т-лимфоциты, т.е. зрелые иммуноциты, которые ещё никогда не встречались с антигеном. Важна роль дендритных клеток в поддержании иммунной памяти, а также в индукции иммунной толерантности к собственным антигенам. При дефектах в работе этих клеток отмечается сниженная резистентность слизистых оболочек и кожи к разнообразным инфекционным агентам, а также высокий риск развития аллергических и аутоиммунных осложнений.
Макрофаги. Основным свойством макрофага является способность к фагоцитозу – селективному захвату и дальнейшей деструкции объектов, содержащих микробные молекулярные шаблоны или присоединённые опсонины. Для выявления таких объектов макрофаги содержат на своей поверхности рецепторы шаблонного распознавания (маннозо-связывающий рецептор, рецептор к бактериальным липополисахаридам, т.н. Toll-like рецепторы и др.), а также рецепторы к опсонинам (например, к С3b компоненту комплемента, Fc-фрагментам антител и др.).
Фагоцитированный объект расщепляется (претерпевает процессинг) за счёт факторов агрессии, накопленных в фаголизосоме. Так, тут содержится около 60 высокоактивных гидролитических ферментов и продуцируется большое количество свободных радикалов. Назначение антиоксидантов угнетает процессы свободнорадикального окисления в фаголизосомах макрофагов, что снижает устойчивость к инфекционным агентам. Поэтому использование антиоксидантных средств должно быть строго обоснованным. У больных с иммунодефицитными заболеваниями, обусловленными дефектами фагоцитоза, назначение антиоксидантов является противопоказанным, кроме витамина С, который существенно усиливает микробицидность фагоцитов.
Существует 5 стадий фагоцитоза, каждая из которых может нарушаться у пациентов с иммунодефицитными заболеваниями (табл. 3). Патология разных стадий фагоцитоза несколько отличается по клиническим признакам. Если дефект хемотаксиса, опсонизации и поглощения патогена приводит к формированию пиогенных бактериальных инфекций с обилием гноя, то нарушения дегрануляции сопровождаются гнойно-некротическими поражениями, т.е. более выражен альтеративный компонент воспаления. Дефекты переваривания проявляются склонностью к гранулематозу, причём гнойный экссудат практически не формируется, а преобладают не только бактериальные, но и грибковые инфекционные агенты, особенно аспергиллы.
Макрофаги осуществляют антигенную презентацию Т-хелперам, т.е. способны запускать и поддерживать иммунный ответ. Особенно важна роль макрофагов в запуске иммунного ответа при контаминации ран, когда разрушена защитная сеть, образованная дендритными клетками.
Дефекты в работе макрофагов предрасполагают к возникновению рецидивирующих бактериальных и грибковых инфекций. Имеет место склонность к гранулематозу. Резистентность к вирусным патогенам может сохраняться. Существует риск развития иммунокомплексной патологии из-за нарушения элиминации циркулирующих иммунных комплексов из сыворотки крови. Кроме того, при дефектах фагоцитоза обычно отмечается феномен плохого заживления ран, так как эти клетки продуцируют ростовые факторы, необходимые для реализации восстановительных процессов.
Различают завершённый и незавершённый фагоцитоз. В последнем случае микробы не погибают, а иногда даже размножаются внутри фагоцитов. Выживанию патогенов способствуют как дефекты в работе фагоцитов, так и реализация микробных механизмов, блокирующих фагоцитарную активность. Речь идёт о подавлении слияния лизосом с фагосомами (Legionella pneumophila, токсоплазмы, кандиды), блокировании механизма снижения кислотности внутри фагосомы (микобактерии), устойчивости к лизосомальным ферментам (гонококки, лейшмании, Salmonella typhimurium), выходе микробов из фагосом и персистенции их в цитоплазме (Listeria monocytogenes, Shigella flexneri, риккетсии).
Примерами микробов, паразитирующих в одноядерных макрофагах, являются:
- вирусы: аденовирусы, тогавирусы, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус и вирус иммунодефицита человека;
- бактерии: хламидии, риккетсии (Rickettsia prowazeki), микобактерии (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. intracellulare), Corynebacterium, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Salmonella typhimurium;
- грибы: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus;
- простейшие: Leishmania (Leishmania major, L. mexicana, L. tropica), Toxoplasma gondii.
Однако в условиях иммунодефицитной болезни наблюдается незавершённость фагоцитоза по отношению практически к любым микробам, поэтому не перевариваются стафилококки, стрептококки, кишечная палочка, протей и другие микробы, обычно довольно хорошо расщепляемые человеческими макрофагами.
Монотерапия антибиотиками и противогрибковыми препаратами – недостаточно эффективная терапевтическая стратегия при инфекциях, сопровождающихся незавершённым фагоцитозом, так как микроорганизмы сохраняются в фагоцитирующих клетках. Необходимо параллельное использование специфических иммуноглобулинов, оказывающих опсонизирующий и нейтрализующий эффект по отношению к патогенам, и модуляторов фагоцитарной активности (полиоксидония, иммуномакса, бластомунила и др.), усиливающих переваривающую активность фагоцитов.
В таких случаях, по возможности, с учётом чувствительности выделенных микробов к антибиотикам, необходимо подбирать такие антибактериальные средства, которые хорошо проникают в фагоциты или даже усиливают процесс фаголизосомального слияния (кларитромицин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, азитромицин, рокситромицин и др.). Однако обычно такие антибиотики потенцируют фагоцитарную активность только в первые 3 дня лечения, а затем не влияют на эту функцию или даже угнетают фагоцитоз, что обосновывает важность выбора рациональной длительности курса антибиотикотерапии.
Нейтрофильным гранулоцитам присущи функции хемотаксиса, фагоцитоза и секреции. Эти клетки первыми поступают в очаг воспаления. Гнойный экссудат формируется именно за счёт деятельности нейтрофилов, а в очагах макрофагальной инфильтрации тканей почти никогда не отмечается формирования гноя. Это самая многочисленная популяция фагоцитов, поэтому дефицит или дефекты нейтрофилов обычно компенсируются недостаточно, что чревато развитием тяжёлых осложнений. Например, агранулоцитоз (количество нейтрофилов в сыворотке крови ниже 1,0 х 109/л) ассоциирован с развитием генерализованных бактериальных или грибковых инфекций с потенциально летальным исходом. Это требует проведения активных мероприятий по коррекции количества нейтрофилов (колониестимулирующие факторы, стимуляторы лейкопоэза, витамин В12 и др.).
При нейтропениях в зонах бактериального поражения преобладают альтеративные (некротические) изменения из-за недостатка гнойного экссудата, поэтому наблюдаются преимущественно так называемые гнойно-некротические очаги инфекции (гнойно-некротические ангины, дерматиты, колиты и др.). Температурная реакция обычно выражена слабо или даже может отсутствовать. Также характерна слабая выраженность локального болевого синдрома, поэтому пациент может выявить очаг инфекции на коже (стафило-, стрептодермии, фурункулы, абсцессы подкожной жировой клетчатки и др.) со значительным опозданием. Из-за недостаточного формирования ограничительного вала, типично быстрое, а порой – молниеносное распространение инфекции на близлежащие участки тела. Монотерапия антибиотиками у больных с нейтропенией обычно приводит к тяжёлым грибковым осложнениям; необходимо параллельное назначение иммунотерапии – иммуноглобулинов, стимуляторов лейкопоэза (метилурацил, нуклеинат, пентоксил и др.) и/или колониестимулирующих факторов (филграстим, нейпоген и др.).
Эозинофильные гранулоциты содержат гранулы с биологически активными веществами, а также способны к фагоцитозу и хемотаксису. Агенты, содержащиеся в эозинофилах, выполняют противопаразитарные, а также противоаллергические функции, способствуя расщеплению БАВ, которые выделяются в раннюю фазу атопических реакций. Так, гистаминаза осуществляет расщепление гистамина, арилсульфатаза В – лейкотриенов, а фосфолипаза D – тромбоцитактивирующего фактора. С другой стороны, именно эозинофилы опосредуют аллергические проявления в поздней фазе, т.е. их роль в аллергии неоднозначна.
Эозинофилы играют чрезвычайно важную роль в защите от гельминтов и простейших, принимая участие в реакциях антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Антитела при этом относятся к IgE, реже – к IgA. Механизм АЗКОЦ состоит в следующем. На мембране эозинофила имеются рецепторы к Fc-фрагменту IgE. Когда Fab-фрагмент IgE присоединяется к антигенной детерминанте гельминта, к Fc-фрагменту этого антитела фиксируется эозинофил, что активирует эту клетку к реализации цитотоксического эффекта. Последний осуществляется путём продукции ряда агрессивных веществ – главного основного белка эозинофилов (англ. – major basic protein, МСР), эозинофильной пероксидазы, катионных белков и т.н. нейротоксического фактора. В частности, МСР эозинофилов токсичен по отношению к трематодам (Schistosoma mansoni, Fasciola hepatica), нематодам (Trichinella spiralis), простейшим (Trypanosoma cruzi) и некоторым бактериям (Escherichia coli, Staphylococcus aureus и др.).
Длительная эозинопения или даже анэозинофилия ассоциированы с повышенной частотой гельминтных и протозойных инвазий. Эозинофилия может указывать на наличие гельминтной, протозойной инвазии, некоторых грибковых инфекций, а также синдрома Чардж-Стросса и аллергии. Эозинопения на фоне доказанного гельминтоза – неблагоприятный прогностический фактор.
Естественные киллеры. Это большие гранулярные лимфоциты – низкодифференцированные потомки стволовой клетки крови. Различают тканевые и циркулирующие ЕК. Тканевые ЕК содержатся в печени и плаценте, обеспечивая поддержание иммунной толерантности к пищевым антигенам и антигенам плода. Для этого указанные естественные киллеры связываются с активированными лимфоцитами и инициируют каскад апоптоза в них, т.е. совершают киллинговый эффект. Циркулирующие ЕК обеспечивают защиту от спонтанно изменённых собственных клеток (в том числе опухолевых), а также принимают участие в разрушении вирус-инфицированных клеток.
Реакция, в которой принимает участие естественный киллер, называется спонтанной клеточно-опосредованной цитотоксичностью (СКОЦ), поскольку для её реализации не требуется антител и комплемента. В то же время, указанные клетки способны вступать и в реакции антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, поскольку содержат поверхностные Fс-рецепторы, т.е. рецепторы к Fс-фрагментам антител.
Механизм СКОЦ состоит в следующем (рис. 5). При помощи киллинг-активирующих рецепторов естественные киллеры взаимодействуют с олигосахарами ганглиозидов и гликозаминогликанов поверхностных структур клеток-мишеней. Поскольку такие молекулы являются «вездесущими», естественные киллеры потенциально могут повреждать практически любую собственную клетку. Естественно, этого в организме не происходит. Дело в том, что активацию естественного киллера предупреждает киллинг-ингибирующие рецепторы, распознающие молекулы НLА I класса (только те разновидности, которые присущи конкретному организму). Поэтому клетки-мишени отбираются по экспрессии специфических молекул НLА І – при отсутствии такой экспрессии или же при «чужой» структуре молекул гистосовместимости запускается киллинговый механизм (так называемый «поцелуй смерти»).
Приведённые данные указывают на то, что естественные киллеры активируются при нарушении баланса между триггерными рецепторами, реагирующими не только на микробные продукты, но и на структуры активно пролиферирующих собственных клеток, и ингибирующими рецепторами, реагирующими на НLА-молекулы
I класса («метки» своего). Такое сочетание триггерных и ингибирующих рецепторов позволяет естественному киллеру эффективно реагировать на широкий круг мишеней – от чужеродных микробов, ксеногенных и аллогенных клеток до собственных патологически изменённых или даже просто излишне активных клеток.
Дефицит естественных киллеров или дефекты в их работе приводят к развитию рецидивирующих вирусных инфекций. Также высок риск возникновения новообразований. Отмечается феномен преждевременного старения организма.

Посібник «Внутрішні хвороби. Підручник, заснований на принципах доказової медицини 2018/19»
International Trauma Life Support. Догоспитальная помощь при травмах
Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования