Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Иммунолог

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Клиническое значение различных дефектов системы иммунитета

Разные дефекты иммунитета существенно отличаются по своим клиническим проявлениям, потому знание таких особенностей позволяет сформировать правильное суждение о возможной природе имеющегося нарушения иммунитета уже на стадии первичного осмотра пациента по характеру наблюдающихся клинических симптомов. Это в значительной степени облегчает дальнейший диагностический поиск. Каждый практикующих врач должен знать особенности клинической манифестации основных наиболее распространённых дефектов иммунной системы, что позволяет своевременно выявлять иммунодефицитные заболевание и правильно выбирать рациональный объём первичных диагностических лабораторных тестов.
Дефицит лизоцима в секретах проявляется повышенной чувствительностью к грамположительной бактериальной микрофлоре. В этом случае непосредственный дефект иммунитета обусловлен снижением бактерицидности секретов и некоторым ослаблением переваривающей способности фагоцитов, которые используют лизоцим для внутриклеточной деструкции захваченных патогенов.
Обычно отмечаются рецидивирующие гнойные очаги на коже и слизистых оболочках преимущественно стрептококковой природы (ангины, фарингиты, стрептодермии, импетиго, фурункулы, энтероколиты и др.), т.е. отмечаются поверхностные бактериальные поражения узкого видового спектра. Однако после хирургических вмешательств и травм возможны и глубокие стрептококковые поражения, в связи с нарушением целостности поверхностных барьеров. В результате длительной персистенции β-гемолитических стрептококков группы А в верхних дыхательных путях, возможен срыв иммунной толерантности к антигенам сердца вследствие реализации механизма молекулярной мимикрии, что приводит к развитию острой ревматической лихорадки. Также высок риск возникновения острого гломерулонефрита, что связано с отложением в базальной мембране почечных клубочков иммунных комплексов, состоящих из антигенов некоторых стрептококков групп A и С (т.н. М-сероваров), специфических антител и компонентов системы комплемента.
Таким образом, точный микробиологический диагноз при всех случаях гнойных бактериальных поражений может дать ценную информацию о возможной природе имеющегося дефекта иммунитета.
Всех больных с упорно рецидивирующими стрептококковыми инфекциями, плохо поддающимися традиционной монотерапии антибиотиками, необходимо обследовать на предмет наличия дефицита лизоцима (табл. 11). В плане дифференциальной диагностики следует помнить, что рецидивирующие инфекции, вызванные стрептококками группы В, могут быть следствием также дефицита антител, С1q- и С4-компонента комплемента.
При этом, в случае стрептококкового поражения верхних дыхательных путей, у больных с дефицитом лизоцима возможна заместительная терапия лисобактом (препаратом лизоцима и витамина В6). В других случаях обоснованы иммуноглобулинотерапия и применение модуляторов фагоцитоза, стимулирующих синтез лизоцима фагоцитирующими клетками.

У таких больных по локализации и природе поражения с высокой долей вероятности можно судить о видовой принадлежности стрептококкового агента. Например, абсцессы кожи и внутренних органов обычно вызываются зеленящими стрептококками, средние отиты – S. рneumonia, острая ревматическая лихорадка – стрептококками группы А, менингит новорождённых – S. аgalacticae, который обычно персистирует в половых путях материнского организма, не вызывая клинической картины болезни при нормальном иммунном статусе.
Хотя поражения, вызванные пневмококками, могут встречаться, обычно они не выходят на первый план из-за высокой распространённости других видов стрептококков. Преимущественные пневмококковые инфекции развиваются при дефиците антител, некоторых компонентов комплемента и в контексте постспленэктомического синдрома.
Энтерококки могут быть причиной рецидивирующего энтероколита, имитирующего пищевую токсикоинфекцию, или поражений мочевыводящих путей.
При использовании венозных катетеров, сосудистых имплантатов, при частых инфузиях и иньекциях возможны осложнения, вызванные другими грамположительными кокками – аэрококками, лейконостоками, педиококками и др. Эти микробы обычно безвредны для людей с нормальным иммунным статусом. При этом, чаще всего, наблюдаются следующие формы патологии: эндокардиты, пневмонии, менингиты, бактериемии, т.е. глубокие поражения, так как в этих случаях микроорганизмы проникают в кровь, минуя периферические барьеры.
Эти особенности отличают таких больных от пациентов с дефектами фагоцитоза (в частности, дефицитом фермента НАДФ-оксидазы), при которых обычно сохраняется устойчивость к каталазаотрицательным микроорганизмам.
Стафилококки, хотя и являются грамположительными кокками, обычно проявляют резистентность к лизоциму, но такие микробы чувствительны к другому фактору врождённого иммунитета – лизостафину. Эта особенность обусловлена лабильностью пентаглициновых мостиков, соединяющих мурамовую кислоту и тетрапептиды в пептидогликанах клеточной стенки.
Резистентность к грамотрицательным бактериям, вирусам и грибкам у больных с дефицитом лизоцима также обычно сохранена.
Иногда дефицит лизоцима вообще не проявляется клинически на протяжении длительного времени, в связи с компенсацией со стороны других гуморальных факторов врождённого иммунитета, прежде всего, пептидов-антибиотиков (дефензинов, кателицидинов и др.). Клиническая картина появляется или в условиях дополнительной иммуносупресии, или при нарушении целостности кожи и слизистых оболочек – ранах, ожогах, катетеризации вен, хирургических вмешательствах и др. Такой момент может наступить в любой период онтогенеза, а не только в детском возрасте.
Дефицит маннозосвязывающего протеина приводит к частым бактериальным (энтеробактер, P. mirabilis, клебсиеллы, микоплазмы и др.) и грибковым инфекциям (например, кандидам), вызванным микроорганизмами, содержащими большое количество остатков маннозы. Имеется тенденция к генерализации процесса.
В этом случае непосредственное нарушение иммунитета связано с ослаблением фагоцитарного захвата некоторых микробов из-за недостатка опсонинов к остаткам маннозы.
Так, протей вызывает рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, ран, послеоперационные гнойные осложнения. Энтеробактеры приводят к госпитальным пневмониям, инфекциям хирургических ран, ожоговых поверхностей, мочевыводящих путей и половой системы. Кандидоз полости рта, кишечника, молочница половых путей приобретают хроническое течение, плохо реагируют на рационально подобранные антимикотики. Возможно развитие микоплазменных интерстициальных пневмоний, особенно после ОРВИ.
Как и в предыдущем случае, у многих пациентов этот дефект не приобретает клиническую манифестацию из-за реализации компенсаторных механизмов. Однако в условиях дополнительной иммуносупрессии (ВИЧ, тяжёлая инфекция, стресс, приём глюкокортикоидов и т.д.), ранее бессимптомный дефект может приводить к тяжёлым клиническим последствиям. Указанная особенность, в ряде случаев, создаёт видимость приобретённого иммунодефицитного заболевания у пациентов с наследственным генезом имеющихся расстройств.
Дефицит лактоферрина приводит к рецидивирующим грибковым, реже – бактериальным инфекциям (например, иерсиниозам) слизистых оболочек и кожи при сохранной резистентности к вирусным патогенам. Аналогическая клиническая симптоматика может наблюдаться у изначально здорового новорождённого при недостаточном количестве лактоферрина в материнском молоке.
Дефицит фибронектина обусловливает сниженную резистентность к бактериальным агентам, особенно Pseudomonas aeruginosa, причём имеется тенденция к генерализации процесса. Часто этот дефект не проявляется в обычных условиях, но приводит к тяжёлым осложнениям при преодолении защитных барьеров, например, при ранах, оперативных вмешательствах, постановке венозных катетеров
и т.д.
Дефицит ИФН-α и -β обусловливает повышенную чувствительность к вирусным инфекциям. У таких больных чрезвычайно часты эпизоды ОРВИ, которые обычно протекают вяло, торпидно и склонны к затяжному течению. Типичны рецидивирующие или хронические энтеро-, рота- и герпесвирусные инфекции. Высок риск развития вирусных гепатитов. Дефицит ИФН-γ приводит не только к снижению противовирусной защиты, но и может быть причиной рецидивирующего неопластического синдрома. Кроме того, при этом дефекте часты эпизоды инфекций, вызванные внутриклеточными бактериями (микобактериями, сальмонеллами, хламидиями и др.).
Дефицит белков системы комплемента приводит к появлению гетерогенной клинической картины, являющейся сочетанием повышенной чувствительности к пиогенной микрофлоре и высоким риском развития некоторых аутоиммунных заболеваний.
Так, дефицит С1-компонента и его субъединиц (q, r, s) обуславливает, прежде всего, развитие болезней иммунных комплексов – синдрома, похожего на СКВ (нет аутоантител к молекулам ДНК и LE-клеток), мембранопролиферативного гломерулонефрита и некоторых системных васкулитов. Также могут регистрироваться рецидивирующие пиогенные бактериальные инфекции, вызванные разнообразными возбудителями, однако наиболее часто – Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae и Staphylococcus aureus. Очень часто преобладает именно пневмококковая инфекция (синуиты, отиты, пневмонии, менингит), что несколько напоминает гипоиммуноглобулинемию. Однако иногда бактериальные осложнения выявляются позже, т.е. уходят на второй план, по сравнению с аутоиммунными расстройствами. Обычно эти бактериальные инфекции формируют глубокие поражения (пневмония, остеомиелит, менингит, сепсис и септикопиемия) без явных или при незначительных исходных очагах на коже и слизистых оболочках.
Существуют некоторые отличия в клинической картине дефицитов отдельных субъединиц С1-компонента системы комплемента. В частности, дефицит С1q может приводить к развитию клинической картины синдрома Рейно. Этот дефект также часто сопровождается гипоиммуноглобулинемией, что может несколько видоизменять клиническую картину. При дефиците С1r наиболее типичен мембранопролиферативный гломерулонефрит; могут встречаться рецидивирующие очаги некроза на коже в связи с васкулитом мелких сосудов. При недостатке С1s встречается как СКВ-подобный синдром, так и классическая клинико-лабораторная картина СКВ.
Дефицит С2-компонента в целом по клинической картине соответствует дефициту белка С1. Отличительной особенностью этого дефекта является наличие фотосенсибилизации (т.н. ксеродермы), а также склонности к развитию болезни Шенляйна-Геноха (т.н. капилляротоксикоза). Отмечено, что у пациентов с таким нарушением иммунитета часто наблюдается герпетиформный дерматит и существенно повышен риск развития ходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза.
Дефицит С3-компонента и белков H и I вызывают, прежде всего, пиогенные глубокие бактериальные инфекции (пневмонии, менингиты, флегмоны, перитониты и др.). При дефиците белка С3 возможны также аутоиммунные расстройства, в частности СКВ, реактивные артриты, дерматиты, гломерулонефрит, синдром Шегрена.
Особенностью дефицита С4-компонента является почти полное отсутствие инфекционного синдрома. В клинической картине отмечаются симптомы классической СКВ и СКВ-подобного синдрома (без аутоантител к ДНК и LE-клеток), синдрома Шегрена. Ещё одним характерным проявлением этого дефекта является гиперкератоз ладоней и стоп. У таких пациентов повышенный риск развития инсулинозависимого сахарного диабета.
Дефицит конечных компонентов каскада комплемента (С5, С6, С7, С8, С9), фактора D и пропердина приводит к снижению сопротивляемости всего к двум видам бактерий рода Neisseria: N. meningitidіs и N. gonorrhoeae. Установлено, что у пациентов с дефицитом С5, С6 и С8 риск развития нейссериальных инфекций в 8000 раз выше, нежели у здоровых людей, однако по тяжести эти инфекции такие же, как у других лиц, что, по-видимому, обусловлено участием других факторов иммунитета. В клинике это проявляется упорно рецидивирующими менингококковыми ринофарингитами, пневмониями; высок риск развития менингококкцемии и менингококкового менингита. Если пациент заразится возбудителей гонореи, то заболевание приобретет тяжелое течение и будет плохо поддаваться антибактериальной терапии. Поэтому у всех больных с глубокими менингококковыми инфекциями и тяжёлыми формами гонореи целесообразно измерение концентрации терминальных факторов каскада комплемента в сыворотке крови. Это необходимо не только для того, чтобы выявить иммунодефицитную болезнь, но и для своевременного назначения адекватного этиотропного лечения при помощи препаратов нативной или свежезамороженной плазмы, которые могут купировать даже очень тяжёлые инфекционные осложнения.
Кроме того, у таких пациентов часто наблюдается развитие картины СКВ. При дефиците С6-компонента встречается синдром Шегрена и мембранопролиферативный гломерулонефрит, а при дефиците С7 – синдром Рейно, реже наблюдается развитие склеродермии, анкилозирующего спондилоартрита, ревматоидного артрита. При дефиците белка С8 также может иметь место фотосенсибилизация. Дефицит С9-компонента обычно не сопровождается развитием аутоиммунных осложнений (табл. 12).
Подверженность менингококковому менингиту и высокий риск развития СКВ – характерные признаки дефицита С3b-рецептора комплемента.
Дефицит белка-ингибитора С1-компонента комплемента является этиологическим фактором наследственного ангионевротического отёка. Кроме того, дефицит С1-ингибитора описан как этиологический фактор волчаночного нефрита.
При наследственном ангионевротическом отёке, вследствие гиперактивации каскада комплемента по классическому пути, образуется излишек кининоподобных молекул, которые приводят к формированию зон отёка на коже, слизистых оболочках и во внутренних органах.
Первые проявления болезни относятся к раннему детскому возрасту. Клинически отмечаются рецидивирующие приступы отёка кожи без покраснения и зуда. Иногда могут возникать красные пятна на коже. Особо опасен отёк гортани (круп), кишечника (резкие схваткообразные боли в животе с диареей, иногда – кишечная непроходимость), ствола мозга (кома). Может регистрироваться LE-феномен, однако никакого отношения к СКВ это не имеет. Длительность приступа отёка составляет 2-3 дня, развивается он медленно, на протяжении суток, что резко отличает эту болезнь от истинной атопии, для которой характерна быстрая динамика патологического процесса (от нескольких минут до получаса). Провоцирующими факторами служат травма, инфекционный эпизод, переохлаждение, эмоциональный стресс, менструация, а не контакт с аллергеном.
Диагноз подтверждают путём измерения концентрации С1-ингибитора в сыворотке крови, однако, в ряде случаев, может понадобиться структурный анализ молекулы, так как болезнь у некоторых пациентов обусловлена не дефицитом, а дефектностью белка С1-ингибитора. Как суррогатный показатель допустимо определение соотношения концентраций факторов С3 и С4 в сыворотке крови.
Наследственный ангионевротический отёк встречается довольно часто, что обусловлено аутосомно-доминантным типом наследования. Необходимо уметь проводить дифференциальный диагноз между этим наследственным ИДЗ и атопическим отёком Квинке, так как эти болезни требуют осуществления принципиально разных подходов к оказанию неотложной медицинской помощи (табл. 13).
При остром приступе отёка наибольшую эффективность имеет в/в введение препарата очищенного рекомбинантного С1-ингибитора. Следует учитывать, что
С1-ингибитор содержится в свежезамороженной плазме, поэтому введение этого препарата крови также является этиологически обоснованным. Эффективно также использование Σ-аминокапроновой кислоты, которая угнетает каскады калликреин-кининовой системы и системы комплемента, блокируя дальнейшее прогрессирование отёков. Для вторичной профилактики часто рецидивирующих отёков применяют синтетические препараты с андрогенной активностью (данол, даназол), которые уменьшают продукцию С1-ингибитора в печени. Глюкокортикоиды и антигистаминные препараты малоэффективны, а их длительное применение может усугубить имеющийся дефект иммунитета. Иногда антигистаминные препараты сами по себе являются провоцирующим фактором отёков при этой наследственной иммунодефицитной болезни.
Дефекты фагоцитов приводят к рецидивирующим бактериальным инфекциям, вызванным преимущественно грамотрицательными палочками, – эшерихиями, сальмонеллами, шигеллами, морганеллами, иерсиниями, клебсиеллами, серрациями и др. На этом фоне возможны инфекционные эпизоды, обусловленные кокковой флорой. Однако, в целом, кокковые инфекции более характерны для гипоиммуноглобулинемии.
Тяжело протекают микобактериальные и трепонемные инфекции, возбудители которых склонны к внутриклеточному паразитированию; при этом отмечается склонность к генерализации процесса. При дефиците НАДФ-оксидазы фагоцитов развиваются каталазо-положительные бактериальные агенты, в частности – стафилококки, моракселлы, протей, цитробактеры, клебсиеллы, ешерихии, синегнойная палочка, H. influenzae и др. Как известно, при помощи каталазы микроорганизмы противостоят О2-зависимым микробицидным механизмам фагоцитов. При этом дефекте неполноценные макрофаги и нейтрофилы не способны противодействовать каталазной активности условно-патогенных микробов. В то же время, сохраняется резистентность к каталазо-отрицательным микробам – стрептококкам, кингеллам, уреаплазмам, энтерококкам, aэрококкам, лейконостокам, N. elongata, A. propionica и др. (табл. 14).
При дефиците миелопероксидазы фагоцитов, при помощи которой образуется гипохлоритный анион, не наблюдаются такие особенности в чувствительности к бактериальным микроорганизмам, т.е. возможны поражения как стафило-, так и стрептококковой природы.
Если пациенту проводится массивная антибактериальная терапия, то развиваются рецидивирующие грибковые поражения кожи и слизистых оболочек, которые формируют вторичные очаги во внутренних органах, особенно – в лёгких, ЦНС, костном мозге. Отмечаются как кандидозные инфекции, так и поражения, вызванные плесневыми грибами (Penicillum notatum, Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Alternaria alternatа и др.) и актиномицетами. Особенно опасны микотические тромбы, которые могут стать причиной тромбоэмболического поражения сосудов жизненно важных органов. Также тяжёло протекают микотические гранулёмы, особенно если они расположены в головном мозге. Иногда грибковые инфекции развиваются сразу, т.е. без фазы бактериального поражения. Часто из одного воспалительного очага выделяются одновременно бактериальные и грибковые патогены, например, Alternaria alternata и S. aureus, что должно наводить на мысль о наличии иммунодефицита.
Для количественных дефицитов (нейтронении, моноцитопении) и дефектов поглотительной активности фагоцитов типичны гнойно-некротические очаги бактериальных инфекций. Особенностью является скудность гнойного экссудата и сравнительно большой объём некротических изменений, что отличает клиническую картину болезни от таковой при дефиците белков комплемента и антител, когда отмечается обилие гноя. При агранулоцитозе возможна бессимптомная массивная бактериемия с высоким риском некротического поражения жизненно важных органов. Обычно в таких случаях врачи недооценивают тяжесть больных, поскольку обращают внимание преимущественно на проявления общеинфекционного синдрома, который у больных с агранулоцитозом может быть слабо выраженным. Характерно недостаточное формирование ограничительного вала из фагоцитов вокруг очагов воспаления, что способствует быстрому распространению патогенов по кожным покровам и слизистых оболочках и объясняет высокий риск генерализации инфекции. У таких пациентов туберкулёз обычно приобретает гематогенно-диссеминированную форму. Выявить подобные нарушения можно в общем анализе крови (нейтропения, моноцитопения), а также при помощи ряда специальных иммунологических тестов – определения величины показателя фагоцитоза и фагоцитарного числа в динамике.
Для дефектов переваривающей активности фагоцитов характерна склонность к гранулематозу, а не к формированию гнойных очагов. Гранулёмы формируются в ответ на разнообразные инфекции на коже, слизистых оболочках околоносовых пазух, во внутренних органах. Особенно опасно образование гранулематозных масс в ЦНС, так как это приводит к развитию тяжёлой неврологической органической симптоматики (парезов, параличей, атаксии, гемианопсии и др.). Воспаление червеобразного отростка у таких пациентов обычно протекает в виде т.н. аппендикулярного инфильтрата, а туберкулёз – в виде туберкуломы или инфильтративных очагов. В местах инъекций и травм формируются болезненные длительно существующие уплотнения. На фоне гранулематоза возможны отдельные пиогенные инфекции. Следует помнить, что макрофаги гранулём продуцируют витамин D3, что может вызвать гиперкальциемию и вторичную кальцификацию сосудов и интерстиция внутренних органов. Кроме того, такие фагоциты вырабатывают большое количество ангиотензин-превращающего фермента, что предрасполагает к возникновению симптоматической артериальной гипертензии. Показатель фагоцитоза и фагоцитарное число у таких больных являются нормальными или даже повышенными, что создаёт мнимое впечатление об интактности или даже активации фагоцитарного звена иммунитета. Патологию можно выявить только путём измерения индекса завершённости фагоцитоза и активности ряда ферментов фагоцитирующих клеток, в частности – миелопероксидазы и НАДФ-оксидазы, а также при помощи оценки результатов НСТ-теста.
У пациентов с дефектами фагоцитоза обычно отмечается гипертрофия иммунных органов (увеличение обьёма миндалин, лимфаденопатия, спленомегалия), что отличает эти формы патологии от дефектов Т-лимфоцитов, при которых имеет место выраженная лимфопения и гипотрофия лимфоидной ткани.

Вакцинация при помощи вакцины БЦЖ пациентам с дефектами фагоцитоза категорически противопоказана, так как возможно развитие т.н. БЦЖ-сепсиса и вторичного поражения почек и костей. Возможны даже летальные исходы вследствие индукции полиорганной недостаточности при сепсисе или прогрессирующей почечной недостаточности при гранулематозном поражении почек.
У пациентов с дефектами фагоцитоза обычно отмечается плохое заживление ран, поскольку макрофаги продуцируют ряд ростовых факторов для репарации повреждений. Характерны замедленная реэпителизация, избыток грануляционной ткани, развитие раневой инфекции, несмотря на соблюдение правил антисептики, а также возникновение вторичных трофических язв, представляющих серьёзную медицинскую проблему.
Кроме того, у больных с дефектами фагоцитов отмечается гиперлипидемия и раннее развитие атеросклероза, что связано с ослаблением клиренса липопротеинов низкой и очень низкой плотности из сыворотки крови. В связи с этим, повышен риск развития сердечно-сосудистых катастроф, что сопряжено с уменьшением продолжительности жизни человека.
Более того, у таких больных могут регистрироваться болезни иммунных комплексов, что обусловлено аналогичным механизмом, т.е. сниженным захватом этих факторов в селезёнке и печени. Могут встречаться васкулиты, СКВ-подобный синдром, гломерулонефрит.
Описан повышенный риск развития аллергических (атопических) осложнений, что объясняется сниженной элиминацией аллергенов, поступающих на кожу и слизистые оболочки. Выявление сочетания рецидивирующих бактериальных инфекций и аллергических осложнений должно наводить на мысль о возможном дефекте фагоцитоза.
При этом резистентность к вирусным агентам обычно сохранена. Частота ОРВИ почти не отличается от таковой у здоровых лиц, что объясняется нормальной продукцией интерферонов. Однако гораздо выше риск развития бактериальных осложнений после перенесённых ОРВИ.
В некоторых случаях, вследствие персистенции патогенов внутри макрофагов, развиваются т.н. инфекции макрофагов, при которых отмечается гиперпродукция заражёнными фагоцитирующими клетками ряда провоспалительных цитокинов, особенно ФНО-α. У таких больных имеет место персистирующая лихорадка, слабость, похудание, выпадение волос, остеопороз, миомаляция, прогрессирующая хондродистрофия, депрессия. Исходом болезни при неблагоприятном течении является кахексия.
Фагоциты яичников способствуют разрыву стенок фолликула во время овуляции благодаря синтезу металлопротеиназ и свободных радикалов, поэтому при дефектах фагоцитоза могут наблюдаться ановуляторные циклы при нормальной концентрации гипофизарных и половых гормонов в сыворотке крови.
При подтверждённых дефектах фагоцитоза показаны т.н. модуляторы фагоцитарной активности (полиоксидоний, ликопид, иммуномакс, галавит и др.). Лечение необходимо проводить под контролем иммунологических показателей, а курсы терапии повторять несколько раз в год. Высокие дозы витамина С (1500-2000 мг/сутки) и препараты периферических симпатомиметиков (кофеин-натрия бензоат и др.) могут быть полезными как вспомогательное лечение. Иногда возникает потребность в иммуноглобулинотерапии, так как антитела обладают опсонизирующей активностью, т.е. способностью облегчать фагоцитоз. При нейтропениях обосновано использование стимуляторов лейкопоэза (пентоксила, нуклеината, метилурацила), однако в тяжёлых случаях может понадобиться использование препаратов колониестимулирующих факторов. Антиоксиданты противопоказаны.
Дефицит естественных киллеров приводит к повышенной чувствительности организма к вирусным агентам. Также высок риск развития опухолей. Резистентность к бактериальным и грибковым патогенам обычно сохранена. Этот дефект можно выявить даже при проведении общего анализа крови, если подсчитать количество больших гранулярных лимфоцитов.
Дефекты Т-лимфоцитов проявляются т.н. оппортунистическими инфекциями. Речь идёт о патогенах, которые приводят к развитию клинически манифестных поражений лишь в условиях иммуносупресии. К классическим оппортунистическим агентам относятся герпесвирусы, кандиды, криптококки, криптоспоридии, Т. gondii, P. carinii. Этот паттерн впервые описан при СПИДе, однако он может встречаться при дефиците Т-клеток любой этиологии.
Типичны рецидивирующие герпесвирусные органные поражения, свидетельствующие о реактивациях патогена, – пневмонит, гепатит, увеит, хориоретинит, миокардит, энцефалит и др. (табл. 15). Типичны хронический мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр, а также мононуклеозоподобное заболевание, обусловленное цитомегаловирусом и вирусами герпеса 6 и 7 типа.
Характерна также упорно рецидивирующая или персистирующая кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек (особенно ротовой полости, кишечника и половых путей). Имеется тенденция к формированию кандиемии и поражения внутренних органов – лёгких (т.н. кандидоз лёгких, который может имитировать бронхиальную астму), красного костного мозга (панцитопенический синдром, в миелограмме определяются кандидные тела), ЦНС (серозный менингит). Возможно развитие криптококкового менингита с нарушением сознания и появлением менингеальных знаков, а также криптоспоридиоза кишечника, проявляющегося упорной диареей с синдромом мальабсорбции, вторичными дефицитарными анемиями и гиповитаминозами. Токсоплазма вызывает поражение мозга (гранулёмы в ткани ЦНС, сопровождающиеся клиникой объёмного процесса), сердца (миокардит), органа глаза (ретинит, хориоретинит, отслойка сетчатки). Классическим признаком глубокого дефицита Т-клеток является пневмоцистная пневмония с признаками дыхательной недостаточности, обширными рентгенологическими затемнениями и скудными физикальными симптомами.
Аномально частые и продолжительные эпизоды вирусных инфекций – второй характерный признак дефектов Т-клеток. Частота ОРВИ может быть такой высокой, что создаётся впечатление о хронизации процесса. О герпесвирусных осложнениях речь шла выше. Аденовирусная инфекция приводит к формированию хронического конъюнктивита, фарингита, персистирующей лимфаденопатии, спленомегалии. Энтеровирусные инфекции обусловливают формирование атипично тяжёлых поражений – миокардитов, полимиозитов, менингоэнцефалитов. Ротавирусные и энтеровирусные агенты могут вызвать непрерывно рецидивирующую диарею. Ветряная оспа приобретает необычно тяжёлое течение; наблюдаются атипичные формы болезни – некротическая, геморрагическая, буллёзная, а также диссеминированная (т.е. с поражением внутренних органов). Особенно опасно формирование васкулита церебральных сосудов VZV-этиологии и вторичных инфарктов в ткани ЦНС. Мы наблюдали несколько пациентов, у которых отмечалась хроническая форма ветряной оспы на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Часты эпизоды реактивации вируса в виде опоясывающего герпеса. Тяжело протекают краснуха и корь. Тяжесть вирусных инфекций связана с обширностью органных поражений, а не с выраженностью лихорадки, которая даже может отсутствовать вовсе в связи с гипореактивностью организма.
Третьим признаком дефицита Т-клеток является высокая подверженность грибковым инфекциям, которые приобретают хроническое прогрессирующее течение и плохо поддаются терапии рекомендованными антимикотиками. Сочетание упорно рецидивирующих вирусных и грибковых инфекций должны наводить на мысль о скомпрометированности Т-лимфоцитов. Это отличает пациентов с дефектами
Т-клеток от таковых с нарушениями фагоцитоза, когда имеют место бактериально-грибковые ассоциации, обычно с преобладанием бактериальной микрофлоры.
Четвёртый признак дефицита Т-клеток – высокий риск развития опухолей, особенно лимфом, хотя могут развиваться и раковые неоплазии. Причина этого состоит в снижении иммунного надзора над трансформированными клетками. Возникновение некоторых опухолей связано с хроническими вирусными инфекциями. Например, Эпштейна-Барр вирус вызывает В-клеточные лимфомы и рак желудка, распространённые повсеместно, а также две эндемических опухоли – лимфому Беркитта у африканского населения (совместно с возбудителем тропической малярии) и назофарингеальную карциному у коренных жителей южного Китая. Такие же опухоли развиваются у больных со СПИДом вне каких-либо этнических особенностей. Папилломавирусы (особенно штаммы 16 и 18) приводят к развитию рака шейки матки и, возможно, рака молочной железы. Риск малигнизации выше при сочетании с герпесвирусной инфекцией половых путей, особенно цитомегаловирусной и обусловленной вирусном простого герпеса 2 типа. Сочетание вирусной инфекции и синдрома опухолевого роста сближает дефекты Т-лимфоцитов с патологией естественных киллеров, однако в последнем случае обычно не отмечается повышенной чувствительности к грибковым и бактериальным агентам.
Пятым признаком этой патологии является низкая устойчивость к внутриклеточным бактериям, особенно микобактериям, хламидиям, трепонемам и сальмонеллам. Туберкулёзоподобные поражения, вызванные атипичными микобактериями (М. avis, М. bovis, M. kansasii и др.), являются характерными признаками этой формы болезни. Высок риск развития классического туберкулёза, который приобретает неблагоприятное течение, а чувствительность причинных микробов к специфическим антибиотикам является крайне низкой. Таким пациентам противопоказана вакцинация при помощи вакцины БЦЖ, так как возможно развитие микобактериальной инфекции, вызванной аттенуированным вакцинным штаммом.
Часто встречаются сальмонеллёзные, микоплазменные и хламидийные инфекции, для которых также характерна внутриклеточная локализация возбудителя (табл. 16). В частности, типично развитие рецидивирующей интерстициальной пневмонии, вызванной C. pneumonie, и хронических поражений урогенитального тракта, обусловленных паразитированием C. trachomatis. Вирусные и хламидийные агенты могут приводить к развитию клинической картины саркоидоза лёгких.
Чувствительность к внеклеточным бактериям (эшерихиям, протею, серрациям и др.) обычно сохранена, поскольку те контролируются преимущественно компонентами гуморального звена иммунитета.
Резистентность, как правило, поддерживается и к микробам, вызывающим т.н. Т-независимый иммунный ответ (прежде всего, стафило- и стрептококки), поэтому инфекции, вызванные грамположительными кокками, практически никогда не выходят на первый план при дефектах Т-лимфоцитов.
У таких пациентов возможно развитие болезни «кошачьих царапин», вызванной внутриклеточным возбудителем (Rochalimaea henselae). Поначалу заболевание проявляется регионарным лимфаденитом и гипертермией в месте кошачьей царапины. Тяжёлыми осложнениями могут быть энцефаломиелит, пневмония, сплено- и гепатомегалия. У пациентов с глубоким дефицитом Т-клеток при заражении указанным патогеном наблюдается т.н. бациллярный ангиоматоз и псевдонеоплазии.
В условиях клеточного дефекта адаптивного иммунитета возможен т.н. гранулематозный лимфаденит, обусловленный вирусом простого герпеса 1 типа.
У таких пациентов может наблюдаться анергия при внутрикожном введении антигенов, например, ложноотрицательная реакция Манту, что необходимо учитывать при проведении диагностики туберкулёза. Также не наблюдаются явлений кожной контактной реактивности после аппликации динитрофторбензола. Кроме того, обычно не происходит отторжения трансплантатов или же реакция отторжения чужеродной ткани существенно ослаблена. Таким пациентам нельзя производить переливание крови или введение лейкоцитарной массы, так как возможна реакция «трансплантат против хозяина».
Повышенная склонность к атопическим реакциям подтверждается клинической картиной наследственных синдромов Вискотта-Олдрича и Незелофа. Возможны любые проявления аллергии, однако чаще – атопический дерматит (экзема), что отличает эти заболевания, например, от дефицита IgA, когда, прежде всего, повышен риск развития бронхиальной астмы.
Возможны также аутоиммунные осложнения. У некоторых пациентов развивается синдром хронической усталости.
Персистенция уреаплазм, опосредованная клеточным дефектом адаптивного иммунитета, может обеспечивать бесплодие вследствие поражения сперматозоидов и клеток эндометрия. Кроме того, из-за уреазной активности этого микроорганизма в мочевыводящих путях часто образуются камни, обусловливающие вторичные нарушения уродинамики.
При дефиците т.н. регуляторных Т-клеток отмечается тенденция к затяжному течению воспалительных процессов, в связи с нарушением механизма отрицательной обратной регуляции. Высок риск развития неспецифического язвенного колита и болезни Крона, а также аутоиммунных полиэндокринопатий (сахарного диабета, тироидитов, тиротоксикоза, болезни Аддисона, поражения паращитовидных и половых желёз). Эти симптомы должны быть показанием для изучения активности молекулы FoxP3 регуляторных Т-клеток.
При подтверждённых дефектах Т-лимфоцитов назначают естественные или синтетические тимические препараты, препараты естественных и рекомбинантных интерферонов, индукторов синтеза эндогенных интерферонов, препараты рекомбинантного ИЛ-2 (например, ронколейкин), левамизол, эрбисол и др. Может понадобиться терапия препаратами цинка (при подтвержденном дефиците этого микроэлемента). При тяжёлых наследственных болезнях показана трансплантация аллогенного костного мозга, генная терапия и ряд других вмешательств. В частности, современные методы лечения больных с тяжёлыми, прогностически неблагоприятными формами клеточных иммунодефицитных заболеваний включают:
- пересадку HLA-идентичного костного мозга от сиблинга;
- пересадку HLA-гаплоидентичного костного мозга от родителя;
- пересадку костного мозга, лишённого Т-клеток;
- пересадку HLA-совместимого неродственного костного мозга;
- заместительную терапию ферментами, например, при дефиците аденозиндезаминазы;
- заместительную терапию стволовыми клетками, полученными из плацентарной крови;
- генную заместительную терапию.
Дефицит в продукции ИЛ-12 или экспрессии рецепторов к этому медиатору отмечаются рецидивирующие инфекции, вызванные атипическими микобактериями и реже – сальмонеллами (т.е. внутриклеточными бактериями), однако сохраняется устойчивость к вирусам. Такие пациенты не способны формировать гранулематозные скопления клеток в ответ на проникновение резистентных патогенов.
Дефицит иммуноглобулинов проявляется рецидивирующими пиогенными бактериальными инфекциями, с преимущественным поражением дыхательной системы (синуситы, ангины, отиты, бронхиты, пневмонии), кожи (фурункулы, карбункулы, импетиго, абсцессы подкожной жировой клетчатки и др.) и мочевыводящих путей (пиурии неясного генеза, пиелонефрит, уретрит, цистит). Возбудители таких инфекций – преимущественно условно-патогенные или даже сапрофитные микроорганизмы. Это существенно отличает такой дефект от патологии Т-клеток, когда преобладают вирусные, грибковые и оппортунистические инфекционные агенты.
Гипоиммуноглобулинемию можно легко выявить в общеклинической практике, если измерить концентрацию g-глобулинов в сыворотке крови.
В условиях дефицита антител поражения вызывают преимущественно те бактериальные микроорганизмы, которые содержат антигены, индуцирующие Т-независимый иммунный ответ (прежде всего, стафило- и стрептококки) (табл. 17). Рецидивирующие инфекции, вызванные грамположительными кокками, характеризующиеся обилием гноя и прогрессирующим разрушением соединительнотканного каркаса органов, являются своеобразной «визитной карточкой» гипоиммуноглобулинемии.
При дефиците антител также усиленно размножаются инкапсулированные бактерии, фагоцитоз которых неэффективен без присутствия антител, выполняющих опсонизирующую функцию (пневмококки, гемофильная палочка, микоплазмы, менингококки и др.).
Кроме того, выcока воcприимчивость к микроорганизмам, содержащих в своём составе молекулы суперантигенов, так как эти вещества обычно нейтрализуются именно антителами ещё до момента реализации своей биологической активности (S. aureus, Str. pyogenes, H. pylori, C. albicans, вирус Эпштейна-Барр, некоторые виды микоплазм, иерсинии).
Для гипоиммуноглобулинемии характерен высокий риск бактериального сепсиса при первичных очагах инфекции на коже и слизистых оболочках, а также синдрома токсического шока и «ошпаренной» кожи при пищевых токсикоинфекциях.

Характерна выраженная лимфаденопатия и спленомегалия, что отличает эти болезни от дефектов Т-клеток, когда обычно наблюдается гипотрофия иммунных органов (кроме болезни Брутона).
Снижена устойчивость к кишечным протозойным инвазиям, в частности – типичны проявления упорно рецидивирующего лямблиоза в виде энтеритов и вторичной дискинезии жёлчевыводящих и панкреатических путей, персистирующего интоксикационного синдрома.
Резистентность к вирусным агентам и грибкам обычно не нарушена, однако наблюдается феномен множественных эпизодов т.н. детских инфекций (ветряной оспы, кори, краснухи, эпидпаротита), которыми человек должен болеть только один раз в жизни. Это связано с нарушением поддержания защитного титра специфических антител после перенесённой инфекции, т.е. обусловлено отсутствием эффективной иммунной памяти. Этот феномен можно подтвердить, если измерить титр специфических антител после вакцинаций или перенесённых инфекций. Отсутствие сероконверсии, т.е. безрезультатность вакцинации, – характерный признак дефекта гуморального звена адаптивного иммунитета. Таким пациентам категорически противопоказано проведение прививки при помощи живой полиомиелитной вакцины, так как обычно развивается вакцин-ассоциированный полиомиелит.
Типичны аллергические и аутоиммунные осложнения. В частности, наблюдается повышенная частота ревматоидного артрита, пернициозной анемии, болезни Крона, аутоиммунной тромбоцитопении и нейтропении.
У некоторых пациентов с гипоиммуноглобулинемией развивается клиника саркоидоза, характеризующегося поражением лёгких, кожи и глаз.
Необходимо помнить, что гипоиммуноглобулинемия, в ряде случаев, является проявлением тимомы, поэтому может понадобиться проведение компьютерной томографии средостения для выявления опухоли тимуса. Обычно параллельно наблюдается эозинопения и анемия, а в некоторых случаях – миастенический паранеопластический синдром. Связь между формированием тимомы и развитием гипоиммуноглобулинемии не изучена, однако известно, что хирургическое удаление опухоли не устраняет гуморальный дефект иммунитета.
Как известно, различают 4 субкласса IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Дефициты антител разных субклассов IgG несколько отличаются друг от друга по клиническим проявлениям. Считается, что недостаточность иммуноглобулинов тех или иных подклассов IgG имеет место у 25% детей, у которых наблюдается, как минимум, 7 инфекционных эпизодов за год, поэтому такие расстройства – довольно частая форма патологии иммунитета. При этом следует помнить, что селективные дефициты иммуноглобулинов IgG2, IgG3 и IgG4 обычно отмечаются на фоне нормальной общей концентрации IgG в сыворотке крови, поэтому эти нарушения, как правило, не выявляются при скрининговом иммунологическом исследовании.
Клиника низкого количества IgG1, в большинстве случаев, соответствует описанным выше симптомам гипоиммуноглобулинемии, поскольку молекулы этого субкласса составляют основу сывороточного пула IgG (60-70%). В таком случае, обычно выставляют диагноз общего вариабельного иммунодефицита. Особенно чувтствительны такие пациенты к пиогенной кокковой микрофлоре и простейшему Giardia lamblia.
Если антитела субкласса IgG1 направлены, в основном, на белковые антигены бактериальных микроорганизмов, то IgG2 – на полисахаридные. Поэтому при селективном дефиците молекул IgG2 отмечается повышенная чувствительность почти исключительно к тем бактериальным агентам, которые содержат большое количество полисахаридов, особенно к Haemophilus influenzae, преимущественно типа b (табл. 18). Этот патоген колонизирует практически все слизистые оболочки и становится причиной рецидивирующей бактериемии у пациентов с избирательным дефицитом IgG2. У таких больных рецидивирующие инфекции, вызванные гемофильной палочкой, могут быть единственным клиническим проявлением иммунодефицита.
Кроме того, повышена чувствительность к Streptococcus pneumonie, Salmonella typhi, Neisseria meningitidis, которые также содержат большое количество полисахаридных антигенов.
Недостаточность IgG2 – это наиболее часто встречающийся селективный дефицит субкласса IgG, который регистрируют у детей. Такой дефект может наблюдаться самостоятельно, но иногда он является составляющей более обширной патологии, в частности – синдрома Вискотта-Олдрича, общего вариабельного иммунодефицита, синдрома «голых» лимфоцитов, или же развивается на фоне другого нарушения иммунитета, например, в комбинации с дефицитом IgA. У некоторых больных имеющийся дефект почти полностью компенсируется за счёт IgG1, который начинает распознавать полисахаридные антигены.
Изолированный дефицит IgG3 часто выявляют у взрослых людей. Молекулы этого субкласса направлены против белковых антигенов. При этом повышена чувствительность к вирусным патогенам (особенно часто – бронхиолиты, вызванные респираторно-синцитальным вирусом), а также бактериям. В частности, персистируют Branhamella (Moraxella) catarrhalis и Streptococcus pyogenes, вызывая рецидивирующие гноеродные инфекции кожи и слизистых оболочек, в частности – околоносовых пазух, среднего уха, бронхов.
Селективный дефицит IgG4 обычно не проявляется клинически, но у некоторых пациентов может обусловливать аномально высокую частоту инфекций верхних дыхательных путей. У таких больных отмечается повышенная склонность к аллергическим (атопическим) реакциям, что связано с блокирующей активностью этого иммуноглобулина по отношению к IgE.
Дефицит IgM проявляется сниженной резистентностью к грамотрицательным бактериям; исключение составляют лишь пневмококки. У таких пациентов высок риск развития т.н. грамотрицательного или пневмококкового сепсиса. В целом инфекционные эпизоды имеют затяжное течение, так как отсутствует фаза продукции IgM (5-14 сутки), а специфические IgG начинают продуцироваться только в конце второй недели инфекции. Часты аллергические осложнения. Иногда избирательный дефицит IgM наблюдается после спленэктомии.
Селективный дефицит IgA – самая распространённая форма наследственной иммунодефицитной болезни человека с поражением адаптивного иммунитета. Она встречается с частотой от 1:1000 до 1:300 среди представителей человеческой популяции. В некоторых случаях такой иммунный дефект не проявляется клинически, однако часто развивается клиническая симптоматика в виде рецидивирующих вирусных и реже – бактериальных и грибковых инфекций кожи и слизистых оболочек без тенденции к генерализации (частые ОРВИ, рецидивирующий герпесвирусный стоматит, хронические тонзиллит, фарингит, энтерит, холецистохолангит, пиелонефрит, уретрит).
Со временем развиваются аллергические проявления. Типична трансформация бронхита – сначала в т.н. обструктивный бронхит, а затем – в бронхиальную астму. Атопический дерматит и аллергия на пищевые продукты встречается реже. Характерны также аутоиммунные осложнения. В частности, у таких пациентов повышен риск развития неспецифического язвенного колита, ревматоидного артрита, СКВ, дерматомиозита, аутоиммунного гепатита. У маленьких детей существенно повышен риск возникновения синдрома внезапной смерти.
Следует помнить, что селективный дефицит IgA может быть причиной целиакии, в основе которой лежит непереносимость злаков.
В большинстве случаев, дефицит IgA сочетается с низкой концентрацией IgE, что предрасполагает к гельминтным инвазиям.
Дефицит IgA может наблюдаться в составе более обширной патологии – болезни Брутона, аутосомно-рецессивной гипогаммаглобулинемии, общего вариабельного иммунодефицита, синдрома Вискотта-Олдрича, т.н. гипер-IgM-синдрома. Следует помнить, что низкая концентрация этого иммуноглобулина может встречаться при хромосомных заболеваниях человека, например, синдроме Дауна или Тернера.
Приобретенный дефицит этого иммуноглобулина отмечается у детей, внутриутробно инфицированных вирусом краснухи, цитомегаловирусом и токсоплазмой. Обычно такой гуморальный дефект устраняется или несколько смягчается после излечения от инфекции. Низкая концентрация IgA наблюдается при длительном приёме некоторых антиконвульсантов (дифенина, карбамазепина, зонизамида), а также препаратов золота, сульфасалазина, противомалярийных средств, каптоприла, D-пеницилламина.
Существует 2 субкласса IgA: IgA1 и IgA2. Изолированные дефициты этих молекул отличаются по клиническим проявлениям. Описанная выше клиническая картина характерна, прежде всего, для дефицита IgA1. При этом преобладают частые вирусные инфекции, типичны аллергические и аутоиммунные осложнения указанного спектра. Особенностью изолированного дефицита IgA2 является повышенная чувствительность всего к нескольким бактериальным микроорганизмам, способным эффективно расщеплять молекулу IgA1 (Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, N. gonorhoeae). Однако, в отличие от дефицита компонентов системы комплемента, при избирательном дефиците IgA2 эти агенты вызывают преимущественно поверхностные, а не глубокие поражения.
Дефицит IgE предрасполагает к формированию частых эпизодов гельминтных инвазий и связанных с ними осложнений.
Гипоиммуноглобулинемию лечат при помощи препаратов донорских иммуноглобулинов (заместительная терапия) под контролем концентраций антител разных классов в сыворотке крови. В среднем, доза таких препаратов составляет 200-600 мг/кг; кратность введения – 1 раз в месяц, учитывая период полураспада IgG (23-24 дня). Существуют иммуномодуляторы, которые усиливают продукцию антител В-лимфоцитами, в частности – миелопид, спленин, продигиозан, полиоксидоний, которые также показаны в этих случаях.

International Trauma Life Support. Догоспитальная помощь при травмах
Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования