|
Наследственные комбинированные иммунодефицитные заболевания
Комбинированные иммунодефицитные заболевания – это группа наследственных заболеваний, характеризующихся одновременным наличием дефектов в клеточном и гуморальном звене иммунной системы.
Критерии для постановки диагноза обычно включают обращение в младенческом возрасте с тяжелыми, потенциально летальными инфекциями, а также наличие выраженных отклонений клеточного иммунитета и дефицита антител, лимфопении, в основном, за счет Т-лимфоцитов. Клинические проявления обычно включают задержку и отсутствие прогресса физического и моторного развития, персистирующие, вялотекущие и необычно упорные инфекции, вызванные низковирулентными оппортунистическими микроорганизмами (например, Candida, Pneumocystis carinii, цитомегаловирус). Эти проявления необходимо дифференцировать от СПИДа у младенцев. Исследования на ВИЧ должны включать выделение вируса или обнаружение вирусного генома методом ПЦР.
Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Пациентов с ТКИД можно разделить на две большие группы:
a) с дефицитом и В-, и Т-лимфоцитов (Т-В-ТКИД);
b) с нормальным или повышенным содержанием В-клеток и дефицитом Т-лимфоцитов (Т-В+ТКИД) («Швейцарский тип»).
Х-сцепленный Т-В+ТКИД обусловлен мутациями в gс цепочке, общей для рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15. Аутосомно-рецессивный Т-В+ТКИД обусловлен мутациями внутриклеточной киназы Jak3, которая связывается с gс.
Ретикулярная дисгенезия – иммунодефицитное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. В основе патогенеза лежит нарушение пролиферации и дифференцировки стволовых клеток в лимфоидные и миелоидные клетки. Заболевание проявляется в неонатальном периоде в виде сепсиса.
Лабораторно при ретикулярной дисгинезии отмечается выраженная лимфопения, нейтропения, моноцитопения, гипогаммаглобулинемия и тромбоцитопения. Также снижена активность естественных киллеров. Клеточный состав тимуса и лимфатических узлов представлен исключительно ретикулярными клетками. В селезенке отсутствуют фолликулы. В костном мозге отсутствуют клетки-предшественники лейкоцитов. Клинические случаи касаются, в основном, лиц мужского пола. Прогноз неблагоприятный – дети умирают в первую неделю жизни.
«Швейцарский тип» (алимфоцитарная агаммаглобулинемия) – наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой типу. В основе болезни лежит нарушение дифференциации на уровне стволовой клетки. Иммунодефицит выявляют как у мальчиков, так и у девочек. Проявляется всегда уже на 1-ом полугодии жизни, обычно – со 2-3 месяца. При анализе родословной отмечаются случаи мертворождения или смерти детей на протяжении первого года жизни, а также случаи телеангиэктазии у родственников, поэтому предполагается, что в основе развития этой формы тяжелого комбинированного иммунодефицита и атаксии-телеангиэктазии лежит общий иммунный дефект. Слабо выраженные иммунные нарушения при атаксии-телеангиэктазии обычно не привлекают внимания клиницистов и, в первую очередь, у детей регистрируют расстройства неврологического характера.
Первые признаки заболевания – замедление прибавки массы, задержка психомоторного развития, нарушение аппетита, беспокойство – уводят от мысли об иммунодефиците. Возможны системные реакции после вакцинации БЦЖ в родильном доме, вплоть до БЦЖ-сепсиса.
Клинически заболевание проявляется кореподобной экзантемой, диареей, не поддающейся диетотерапии, оральным кандидозом, рецидивирующими лёгочными и кожными инфекционными процессами, вызванными грибами и простейшими, реже – вирусами и бактериями. Типична быстрая динамика патологического процесса – летальный сепсис может развиваться уже спустя сутки после первичного инфекционного аффекта. В 89% случаев обнаруживаются пневмопатии (бронхиты, пневмонии, плевриты и др.), 86% – диарея, 79% – дрожжевой микоз, 67% – кожные инфекции, 57% – сепсис. Типичны эритродермии Лейнера, Риттера.
Может отмечаться гипотрофия, алопеция, обилие кожных складок. На рентгенограмме органов грудной клетки отмечается отсутствие тени вилочковой железы.
Лабораторно отмечается выраженная гипогаммаглобулинемия с низким уровнем всех или отдельных классов иммуноглобулинов, глубокая лимфоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Прогноз неблагоприятный, дети редко доживают до 2-х лет.
Патоморфологические признаки включают множественные некрозы кожи с воспалительной инфильтрацией, дисплазию вилочковой железы, (недоразвитие ретикулоэндотелия, тимические тельца отсутствуют или единичные, корковый и мозговой слой не определяются), выраженную дисплазию лимфоидной ткани, дефицит зрелых лимфоцитов, уменьшение селезёнки в 5-10 раз.
На сегодняшний день единственный эффективный метод лечения – трансплантация аллогенного красного костного мозга или стволовых клеток крови.
Синдром Гуда (тяжёлый комбинированный иммунодефицит с тимомой). Тип наследования заболевания не установлен. Клинически проявляется тимомой, а также рецидивирующими бактериальными, вирусными и грибковыми инфекционными процессами, склонностью к возникновению злокачественных опухолей. Лабораторно отмечается снижение количества Т-лимфоцитов, пре-В-лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов, а также эозинопения, эритробластопения, апластическая анемия. Лимфоциты характеризуются высокой супрессорной активностью. Гистологически характерна задержка развития тимуса.
Тимомегалия часто служит проявлением лимфатического диатеза, но обычно при этом сочетается с общей гиперплазией лимфоидных органов. При этом иммунная недостаточность выражена не так ярко, как при «классических» формах ИДЗ.
Синдром «голых лимфоцитов» – заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Характеризуется отсутствием на мембране лимфоцитов структур главного комплекса гистосовместимости (HLA I и II классов).
Клинически проявляется в возрасте 3-6 месяцев в виде рецидивирующих респираторных инфекций, интерстициальных пневмоний, торпидных вирусных (аденовирус, вирус простого герпеса, цитомегаловирус) и грибковых инфекций. Параллельно развивается синдром мальабсорбции, задерживается рост и физическое развитие ребенка. По данным иммунограммы, отмечается нормальное количество Т- и
В-лимфоцитов, отсутствие реакций ГЗТ и РБТЛ на митогены, отсутствие образования антител или снижение уровня иммуноглобулинов в плазме. Тяжесть заболевания варьирует от малосимптомных форм до тяжёлого комбинированного иммунодефицита с резким снижением как клеточного, так и гуморального звена иммунитета.
Синдром Вискотта-Олдрича (WAS). Заболевание имеет рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Дефектный ген локализуется в коротком плече Х-хромосомы. Этот ген был клонирован и кодирует белок, названный белком синдрома Вискотта-Олдрича. Его функция не вполне понятна, но, по-видимому, связана с трансдукцией сигнала для реорганизации цитоскелета лимфоцитов и тромбоцитов. В связи с этим, при заболевании имеют место врожденные дефекты тромбоцитов (нарушения адгезии, агрегации, высвобождения АДФ) и тромбоцитопения. Лимфоциты имеют «лысый» вид при сканирующей электронной микроскопии. Цитоскелет в Т-клетках и тромбоцитах является аномальным в результате нарушения пучкования актиновых волокон. Пролиферативная реакция Т-клеток на антитела к CD3 отсутствует или значительно ослаблена. Заболевание проявляется в раннем возрасте, начиная с периода новорожденности, и почти только у мальчиков.
Клинически заболевание характеризуется рецидивирующими гнойными инфекциями (отитами, поражениями кожи, лёгких), геморрагическим синдромом вследствие тромбоцитопении (пурпура, мелена, носовые кровотечения) и экземой. Вся клиническая триада развивается на 1-м году жизни. Также могут развиваться аутоиммунные болезни, включая тяжелый васкулит и гломерулонефрит.
Лабораторно выявляется тромбоцитопения, тромбоцитопатия (тромбоциты мелкого размера), низкий уровень изогемагглютининов и иммуноглобулина класса М в крови, лимфоцитопения (особенно Т-лимфоцитов), высокий уровень иммуноглобулинов А и Е. Уровни сывороточных иммуноглобулинов сначала могут быть нормальными, но в последующем развивается прогрессирующее снижение IgM. Прогноз, как правило, неблагоприятный. Больные умирают в позднем детском возрасте или на 2-4 десятилетии жизни в результате инфекционных осложнений, тяжёлых геморрагий или злокачественных лимфом. Даже при отсутствии других признаков заболевания (иммунодефицита и экземы) изолированная Х-сцепленная форма тромбоцитопении может представлять собой вариант синдрома Вискотта-Олдрича.
Эффективный метод лечения болезни – трансплантация костного мозга.
Синдром Незелофа (лимфоцитарная дисгенезия, или французский тип иммунодефицита) имеет аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом тип наследования. Заболевание характеризуется отсутствием клеточных реакций иммунной защиты. Проявляется в первые месяцы жизни.
Клинические проявления состоят в развитии рецидивирующих пневмоний, диареи, экземы, лимфаденитов, сепсиса. Также имеет место гипоплазия вилочковой железы за счёт отсутствия лимфоидных клеток и телец Гассаля. Вследствие дефектности Т-звена, отмечается склонность к поражению следующими инфекционными агентами:
1. Бактериями: микобактерии туберкулеза, листерии, эшерихии коли, сальмонеллы, серрации.
2. Вирусами: вирус простого герпеса, Эпштейна-Барр, ротавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, РС-вирусы и вирус парагриппа.
3. Простейшими: пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридиум.
4. Грибами: кандиды, криптококки, нокардия.
Лабораторно определяется лимфоцитопения с низким содержанием Т-клеток и нормальным В-лимфоцитов. Хотя уровень иммуноглобулинов может быть нормальным, синтез антител на вводимые антигены всегда снижен. Эффективный метод лечения – трансплантация костного мозга.
Болезнь Леттерера-Сиве (острый злокачественный гистиоцитоз) – заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному и сцепленному с Х-хромосомой типу. В основе патогенеза болезни лежит пролиферация атипичных гистиоцитов с паракристаллическими структурами.
Клинические проявления состоят в появлении рецидивирующего гнойного отита, мастоидита, стоматита, интерстициальной пневмонии, на фоне которых развиваются гепатоспленомегалия и гиперплазия лимфатических узлов. Параллельно отмечаются себорейный дерматит, папулёзная сыпь и петехии.
Лабораторно отмечается лимфоцитопения за счёт снижения уровня как Т-, так и В-клеток, а также вторичный нейтрофилёз, эозинофилия, моноцитоз, тромбоцитоз. В особо тяжелых случаях вторичной лейкоцитарной реакции не возникает, и отмечается панцитопения. При проведении рентгенографии выявляются очаги деструкции костей. Возможен вариант заболевания, связанный с неспособностью лимфоцитов трансформироваться в бласты и плазматические клетки. В этом случае номинальные уровни Т- и В-лимфоцитов могут быть нормальными.
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Барр). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
У пациентов с атаксией-телеангиэктазией нарушена регуляция клеточного цикла, что приводит к крайней гиперчувствительности клеток к ионизирующему излучению. В лимфоцитах выявляются частые поломки хромосом, инверсии и транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и генов иммуноглобулинов. В фибробластах хромосомные поломки, инверсии и транслокации являются редкими.
Пациенты с атаксией-телеангиэктазией и их родители имеют повышенную предрасположенность к возникновению злокачественных новообразований. Частота рака молочной железы среди женщин в этих семьях увеличена в 5 раз. Общий риск опухолей у гетерозигот в общем повышен в 3,5 раза.
Клинические проявления заболевания развиваются между 1-м и 15-м годом жизни и состоят в появлении прогрессирующей мозжечковой атаксии, мелких телеангиэктазий (на конъюнктиве глаз, мочке уха, затем на слизистой оболочке рта, к 5 годам – на коже), а также симптомов иммунодефицита. Последний проявляется в виде рецидивирующих инфекций лёгких, синуитов, склонности к развитию злокачественных лимфом. Типичные признаки поражения иммунитета могут выявляться не сразу.
Лабораторно определяется высокий уровень в крови a-фетопротеина и снижение количества Т-лимфоцитов. Снижение сывороточных иммуноглобулинов вариабельно. Уровни IgG2, IgG4, IgA, и IgE обычно низкие. При этом отмечается повышенный уровень аутоантител. Также может быть снижено антителообразование на полисахариды и белковые антигены при внешне нормальном уровне антител.
Прогноз заболевания неблагоприятный. Смерть обычно наступает в 18-30 лет после нескольких лет страдания легочными заболеваниями или от злокачественных опухолей (часто лимфоретикулярных).
|
|