Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Иммунолог

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Наследственные иммунодефицитные заболевания, обусловленные нарушением гуморального звена иммунитета

 

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (пангипогаммаглобулинемия, или болезнь Брутона, XLA) – иммунодефицитное заболевание с рецессивным сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия обусловлена мутациями в цитоплазматической тирозинкиназе В-лимфоцитов, что приводит к нарушению синтеза иммуноглобулинов. Ферментативный блок проявляется ещё на уровне формирования ранних В-клеток. Заболевание наблюдается почти всегда только у мальчиков. Иногда дети удовлетворительно развиваются до 2-3 летнего возраста, но чаще болезнь клинически проявляется уже с 6 месячного возраста после исчезновения из крови ребёнка иммуноглобулинов, полученных через плаценту от матери.
В клинике типичны рецидивирующие инфекции бронхолёгочной системы, вызванные пневмококками, гемофильной палочкой, стрептококками, стафилококками: конъюнктивиты, отиты, синуиты, бронхиты, пневмонии, причём отмечается склонность к генерализации процесса. Также снижена резистентность к кишечной палочке, сальмонеллам, протею, клебсиелле. Часто наблюдаются грибковые заболевания и паразитарные пневмонии (особенно пневмоцистные). Быстро развиваются бронхоэктазы и пневмосклероз с вторичной гипертензией в малом круге кровообращения.
Характерно отсутствие или очень малые размеры периферических лимфоидных органов. Вирусные инфекции (грипп, ОРВИ, ветряная оспа, корь, эпидпаротит) обычно протекают нетяжело, за исключением поражений, вызванных вирусом краснухи и полиомиелита. Типичен феномен множественных эпизодов т.н. детских вирусных заболеваний ввиду отсутствия поддержания защитного титра антител после перенесённой инфекции. У 1/3 больных наблюдаются аутоиммунные процессы, в частности, ревматоидный артрит, пернициозная анемия, болезнь Крона, аутоиммунная тромбоцитопения и нейтропения. Характерны аллергические осложнения в виде атопического дерматита и бронхиальной астмы. Туберкулиновые пробы и реакция на БЦЖ у больных детей в норме.
Лабораторно отмечают отсутствие лейкоцитоза в крови при тяжёлых инфекциях, а также анемию. Общее количество лимфоцитов в крови и структура вилочковой железы не изменены. Диагностически значимым считается обнаружение уровня иммуноглобулинов класса G в сыворотке крови менее 2 г/л (на первом году жизни – менее 1 г/л), при нижней границе нормы 6 г/л. Иммуноглобулины А и М обычно обнаружить не удаётся. Имеет место снижение количества циркулирующих В-лимфоцитов (обычно меньше чем 5 клеток на 1000 лимфоцитов). Плазматические клетки и герминативные центры лимфоузлов отсутствуют. Количество и функция Т лимфоцитов не претерпевают изменений, но у части больных в крови повышен уровень цитотоксических Т-клеток.
Прогноз у разных больных вариабелен и зависит от тяжело протекающих вирусных инфекций (краснуха, энтеровирусные инфекции). Клинический фенотип может быть очень изменчивым, даже в пределах одной семьи. Со времени идентификации этого генного дефекта стало понятно, что клинический фенотип этого заболевания шире, чем ранее считалось, и что все мальчики с преимущественным дефектом антителообразования должны быть обследованы на наличие мутации тирозинкиназы. Пациенты без лечения обычно доживают только до 20-летнего возраста. Причиной смерти может быть сепсис, а также дыхательно-сердечная недостаточность из-за прогрессирующего пневмосклероза и развития лёгочного сердца.
Лечение заболевания состоит в пожизненной заместительной терапии препаратами иммуноглобулина для в/в введения в ежемесячной дозе 200-600 мг/кг (сандоглобулин, биовен-моно и др.).
2. Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия. У большинства больных это заболевание манифестирует после перенесённой вирусной инфекции (краснухи, кори и др.), поэтому зачастую впервые проявляется только в дошкольном, школьном возрасте и даже позже.
Типичны рецидивирующие синуиты, бронхолёгочные инфекции, а также диарея и лямблиоз. Течение болезни вариабельно: от сравнительно нетяжело протекающих рецидивирующих инфекций до картины, напоминающий тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Функция Т-клеток не нарушена, плазматические клетки отсутствуют, уровень В-лимфоцитов всегда низкий. Концентрация g-глобулинов и иммуноглобулина класса G низкая, но выше, чем при наследственной агаммаглобулинемии.
3. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИД, CVID, или общая вариабельная гипогаммаглобулинемия).
Термин ОВИД используется для описания группы еще не полностью дифференцированных синдромов, характеризующихся дефектом образования антител. Постановка диагноза основывается на исключении других известных причин дефектов гуморального иммунитета.
Как и следовало ожидать для гетерогенной группы недифференцированных болезней, отмечены различные типы наследования (аутосомно-рецессивное, аутосомно-доминантное, Х-сцепленное), однако, наиболее часто встречаются спорадические случаи, при которых тип наследования не прослеживается.
В силу того, что это состояние пока еще не разделено на составляющие его синдромы, ОВИД является одним из наиболее частых первичных иммунодефицитных заболеваний. Его распространенность оценивается в диапазоне от 1:50000 до 1:200000. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
Как и при всех первичных иммунодефицитных заболеваниях, поражающих гуморальный иммунитет, клинические проявления ОВИД состоят в рецидивирующих пиогенных синопульмональных инфекциях. Ранняя диагностика является важным моментом, так как у некоторых пациентов заболевание впервые выявляется уже при наличии тяжелых хронических болезней легких, включая бронхоэктатическую болезнь.
У таких пациентов инфекционные поражения респираторного тракта встречаются наиболее часто, не менее чем в 90% случаев, инфекции кожи – в 21%, иммунных органов – 15%, желудочно-кишечного тракта – в 13%, менингеальных оболочек, суставов и клеток крови – по 6%.
Заболевание проявляется в любом возрасте (наиболее часто – до 3-х лет, в
15-25 лет и в 55-60 лет) в виде рецидивирующих бактериальных инфекций дыхательных путей и кишечника, приводящих к возникновению бронхоэктазов, гипоплазии лимфоидной ткани кишечника, мальабсорбции со спруподобным синдромом, тяжёлым лямблиозом, а также к развитию дефицитарных анемий и гипопротеинемии.
Дети с ОВИД не формируют специфического иммунитета после вакцинации. Отмечается предрасположенность к аутоиммунной патологии. Изучая родословную этих больных, можно обнаружить лиц как с ИДЗ, так и иммунной тромбоцитопенической пурпурой, гемолитическими анемиями, системной красной волчанкой, реактивными артритами.
Как и в случае Х-сцепленной агаммаглобулинемии, у некоторых пациентов развиваются необычные энтеровирусные инфекции в виде хронического менингоэнцефалита, а также манифестации, напоминающие дерматомиозит.
При ОВИД, как правило, отмечается необычно высокая частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. Лимфопролиферативный синдром часто выявляется уже при физикальном обследовании в виде спленомегалии и диффузной лимфаденопатии. В лимфоузлах выявляется выраженная фолликулярная гиперплазия. Этим ОВИД существенно отличается от Х-сцепленной агаммаглобулинемии.
С повышенной частотой встречаются хронические инфекцонные заболевания кишечника, вызванные Giardia lamblia и Campylobacter jejuni. При этом отмечаются нарушение всасывания с потерей веса и диареей, и такими сопутствующими изменениями, как гипоальбуминемия, дефицит витаминов, и другие симптомы, сходные со спру.
Основанием для постановки диагноза ОВИД является обнаружения дефекта продукции антител. Обычно он состоит в сниженных уровнях IgG и сывороточного IgA, реже – и IgM. Поскольку ОВИД является диагнозом исключения, пациенты с повышенным или нормальным уровнем IgM в сыворотке должны обследоваться в отношении гипер-IgM синдрома. Лица мужского пола с очень низким уровнем IgG, особенно если имеется сниженное количество циркулирующих В-клеток, должны обследоваться на наличие Х-сцепленной агаммаглобулинемии.
У некоторых пациентов может быть нарушен клеточный иммунитет, снижена функция Т-клеток, отсутствовать способность к развитию реакции гиперчувствительности замедленного типа. Иммунодефицит при таких обстоятельствах затрагивает и клеточный, и гуморальный иммунитет, а такое заболевание должно рассматриваться как «комбинированный иммунодефицит», хотя клинические проявления могут соответствовать, главным образом, дефициту антител.
Больные с ОВИД обычно имеют сниженное соотношение CD4/CD8 и уменьшенное количество CD4+CD45RA+ («непремированных») Т-клеток, что предполагает активацию клеточного звена иммунитета.
У 60% пациентов с ОВИД отмечается снижение пролиферативного ответа на стимуляцию Т-клеточного рецептора, сопровождающееся уменьшением экспрессии генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и γИФН. При этом у многих пациентов активность естественных киллеров примерно в 5 раз превышает нормальные значения.
4. Синдром Блума – иммунодефицитное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Клинически характеризуется карликовым ростом с повышенной чувствительностью к солнечным лучам (кожные поражения), высокой частотой злокачественных новообразований. Иммунный дефект связан с дефицитом транскобаламина, в результате чего нарушается В12-зависимая дифференцировка В-клеток. Содержание в крови Т- и В-лимфоцитов нормальное, но последние при стимуляции не увеличивают синтез иммуноглобулинов, что приводит к гипоиммуноглобулинемии. Терапия сравнительно большими дозами витамина В12 нормализует уровень иммуноглобулинов.
5. Дефицит транскобаламина – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Проявляется с рождения панцитопенией (лейкопенией, мегалобластной анемией, тромбоцитопенией), а также рецидивирующими инфекциями и недостаточностью питания, обусловленной атрофией ворсин кишечника.
Введение витамина В12 устраняет все три патологии: гематологическую, иммунологическую и трофическую. В дальнейшем необходимы повторные курсы витаминотерапии.
6. Транзиторная гипогаммаглобулинемия младенцев встречается среди детей грудного возраста из семей с различными комбинированными иммунодефицитами.
Известно, что в результате катаболизма материнских IgG на 3-ем месяце жизни ребёнка отмечается транзиторное снижение уровня антител, в среднем, с 12,5 до 3-5 г/л. У здоровых детей синтез собственных иммуноглобулинов G начинается во втором полугодии жизни. У некоторых детей («поздно стартующих») этот процесс начинается в середине второго года жизни. Поэтому на первом году у них снижено антителообразование, и они часто болеют бактериальными инфекциями. У 30% детей в первые два года жизни резко снижен гуморальный иммунитет к гемофильной палочке из-за «физиологического» дефицита иммуноглобулинов подкласса G2.
Можно считать, что в основе транзиторной гипогаммаглобулинемии лежит недостаточность Т-хелперов, функция которых оказывается физиологически сниженной в первые месяцы жизни. Однако иногда при транзиторной гипогаммаглобулинемии имеется мутантный ген тяжелого иммунодефицита в гетерозиготном состоянии. Обязательно следует исключить возможность подавления функций регулирующих Т-лимфоцитов латентной вирусной инфекцией.
Лечения, в большинстве случаев, не требуется. Необходимо избегать назначения детям препаратов γ-глобулина, так как они могут подавлять развитие собственных В-лимфоцитов и продукцию антител. Выработка антител младенцами исследуется путем серийных измерений уровня сывороточного IgG и антительных реакций на вакцинальные антигены. Прогноз при рациональном симптоматическом лечении благоприятный.
7. Селективный дефицит иммуноглобулина А – одна из самых частых аномалий иммунной системы, встречается с частотой от 1:500 до 1:1000. Тип наследования заболевания как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный. Причинный дефект состоит в нарушении созревания лимфоцитов, продуцирующих IgA, или в нарушении процесса переключения на синтез данного иммуноглобулина у здоровых в других отношениях В-лимфоцитов.
A.W. Burks (1986) различает следующие варианты селективного дефицита IgА:
a) без клинических проявлений;
b) при атаксии-телеангиэктазии;
c) в сочетании с гипер-IgМ;
d) в сочетании с хромосомными болезнями.
У части больных с селективным дефицитом иммуноглобулина класса А никаких отклонений от нормы и повышения частоты инфекционных заболеваний не наблюдается. В других случаях развиваются хроническая диарея, рецидивирующие респираторные инфекции, а также аутоиммунная патология (ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, хронический активный гепатит). Часто имеет место склонность к анафилактическим реакциям. С селективным дефицитом IgА связан ряд хронических заболеваний пищеварительного тракта (язвенный колит, целиакия, региональный энтерит, холецистохолангит, рецидивирующий герпетический стоматит).
Среди лиц с дефицитом иммуноглобулина класса А отмечается повышенная заболеваемость опухолями.
Почти у половины детей с этой патологией в крови имеются аутоантитела к IgА, а иногда и аутоантитела к другим структурам организма. В крови резко снижен уровень иммуноглобулина А (менее 0,05 г/л), а у большинства больных – и IgЕ при нормальных концентрациях иммуноглобулинов М и G. При этом количество В-лимфоцитов с иммуноглобулином А на поверхности нормальное.
Известны случаи спонтанного выздоровления с полным восстановлением уровня иммуноглобулина А в крови. Следует учитывать, что приобретённый дефицит иммуноглобулина А может развиваться при длительном лечении дифенином.
8. Селективный дефицит секреторного иммуноглобулина А по характеру наследования и клинике ничем не отличается от описанного выше, но в крови концентрация иммуноглобулина А нормальная, тогда как в секретах отсутствует его димер из-за дефицита секреторного компонента.
В клинике типичны хроническая диарея, рецидивирующие бронхолёгочные инфекции, бронхиальная астма. Наблюдается склонность к возникновению синдрома внезапной смерти.
9. Селективный дефицит иммуноглобулина М – иммунодефицитное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Характерно быстрое развитие и тяжёлое течение бактериальных инфекций (особенно пневмококковой и менингококковой, с развитием синдрома Уотерхауса-Фридериксена). Отмечаются увеличение периферических лимфатических узлов, спленомегалия, склонность к атопическим реакциям, регионарный энтерит. Прогноз неблагоприятный. Следует учитывать, что дефицит иммуноглобулина М может быть приобретённым (например, вследствие спленэктомии).
10. Гипогаммаглобулинемия с повышением уровня IgM (гипер-IgM синдром) – группа различных нозологических единиц со сходным клиническим (и фенотипическим) проявлением. В 70% таких случаев заболевание наследуется сцепленно с Х-хромосомой, в остальных – аутосомно-рецессивно. При этом заболевании не происходит переключения с синтеза IgM на образование IgG-антител. Это и обуславливает развитие высокой концентрации иммуноглобулинов класса М в крови. При
Х-сцепленной форме генетический дефект заключается в мутации гена лиганда CD40, который экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах. Известно, что взаимодействие CD40L Т-хелперов с CD40 В-лимфоцитов является обязательным условием продуктивного переключения изотипа антител.
Заболевание впервые проявляется в 1-2-летнем возрасте в виде рецидивирующих инфекционных процессов, вызванных грибами, пневмоцистой, синегнойной палочкой и др.
Течение этих инфекций сочетается с тенденцией к развитию нейтропении, тромбоцитопении и гемолитической анемии в результате образования аутоантител к форменным элементам крови.
Вилочковая железа может быть гиперплазирована, но структура её сохранена. Лабораторно определяется резкое снижение концентрации иммуноглобулинов А и G при высоком уровне иммуноглобулина класса М (от 1,5 до 10 г/л). Иногда отмечается повышенный уровень IgD. Циркулирующие В-лимфоциты несут только IgM- и IgD-рецепторы. Отмечается низкая активность Т-хелперов. Прогноз неблагоприятный, необходима заместительная иммуноглобулинотерапия.
11. Селективный дефицит субклассов IgG с или без дефицита IgA – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, являющееся следствием нарушения реаранжировки генов 14-й хромосомы, контролирующих синтез субклассов IgG. Встречается достаточно редко. ИДЗ развивается в результате дефицита одного или нескольких субклассов IgG, но при этом общий уровень IgG в крови соответствует норме. Трудно уверенно судить о нормальном уровне субклассов, так как методы определения субклассов недостаточно стандартизированы, возрастные и популяционные нормы не определены, встречаются различные генетические варианты среди индивидуумов в различных этнических группах.
Клинически чаще проявляется рецидивирующими бронхолёгочными инфекциями, энтеритами, склонностью к аутоиммунным заболеваниям, гемолитической анемией, лимфоидной гиперплазией, гепатоспленомегалией. Дефицит IgG4 может встречаться примерно у 13-20% здоровых лиц. Поскольку IgG1 является преобладающим субклассом сывороточного IgG, то дефицит IgG1 не может произойти без снижения общего сывороточного IgG. В этом случае заболевание следует рассматривать как «общий вариабельный иммунодефицит». Уровни IgA часто, хотя и не обязательно, снижены у пациентов с дефицитом IgG2. Селективная недостаточность IgG2 установлена у больных атаксией-телеангиэктазией и при синдроме «голых» лимфоцитов. Низкие уровни IgG3 составляют самую распространенную аномалию подкласса IgG у взрослых, тогда как низкие уровни IgG2 чаще встречаются у детей, особенно в ассоциации с плохими реакциями на полисахаридные антигены. В отдельных случаях уменьшение концентрации IgG связано с поражением плода вирусом краснухи. Встречается сочетание дефицитов разных подгрупп иммуноглобулинов G с дефектами иммуноглобулина А.
12. Селективный дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов.
Это заболевание обусловлено нарушениями качественного состава иммуноглобулинов при нормальном их общем уровне в крови, что приводит к отсутствию иммунного ответа на определённые антигены. Характерным примером является недостаточность ответа на полисахаридные антигены. Большинство таких людей здоровы, и только некоторые страдают рецидивирующими синопульмональными инфекциями.
Диагностическим критерием заболевания является отсутствие ответа на определенный специфический антиген и нормальный ответ на другие антигены, а также нормальный уровень сывороточных IgG и IgM. Снижение антительного ответа на полисахаридные антигены часто выявляется у больных серповидно-клеточной анемией, аспленией, синдромом Вискотта-Олдрича и синдромом Ди-Джорджи. Некоторые исследования показали эффективность заместительной терапии IgG у больных с отсутствием ответа на полисахаридные антигены, нормальным уровнем сывороточных иммуноглобулинов и хроническими синопульмональными заболеваниями.
Также примером этого заболевания может быть болезнь Дункана – сцепленный с Х-хромосомой иммунодефицит, который проявляется в виде снижения иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр. В клинике отмечается хроническое или рецидивирующее течение инфекционного мононуклеоза, постепенное значительное увеличение лимфоидных и других органов за счёт массивной В-клеточной пролиферации. При этом очень низкая продукция антител к антигену ядра этого вируса, но сохраняется способность синтеза антител к капсульному антигену вируса. У таких больных иногда отмечается гипогаммаглобулинемия, нейтропения, апластическая анемия. Другие вирусные инфекции протекают обычно.

International Trauma Life Support. Догоспитальная помощь при травмах
Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования