Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Иммунолог

Пособие по клинической иммунологии для практических врачей

Иммунотерапевтические возможности при аутоиммунных заболеваниях: реалии и перспективы

Индукция пероральной толерантности. Было отмечено, что пероральное введение антигена сопровождается генерированием иммунной толерантности, в то время как парентеральное поступление того же антигена вызывает развитие выраженной иммунной реакции. Сегодня механизм пероральной толерантности связывают с деятельностью дендритных клеток, регуляторных Т-клеток, гамма/дельта
Т-лимфоцитов и так называемых естественных киллерных Т-клеток, которые в большом количестве присутствуют в составе лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. На экспериментальных животных моделях уже получены положительные результаты апробации пероральных препаратов причинных антигенов при рассеянном энцефаломиелите и инсулинзависимом сахарном диабете, однако эти методики до сих пор не введены в клиническую медицину. При сегодняшнем уровне знаний о пероральной толерантности могут быть воплощены в практику рекомендации по соответствующей диетотерапии при различных аутоиммунных болезнях человека. Здесь можно провести аналогию с пероральной гипосенсибилизацией, которая применяется для терапии аллергических болезней и является более физиологическим методом лечения, чем специфическая иммунотерапия, основанная на подкожном введении аллергенов.

Пептидотерапия. Этот перспективный метод иммуномодуляции пока что нашел свое практическое воплощение только в одном препарате. Речь идет о глатирамера ацетате (копаксон), который применяется для вторичной профилактики рассеянного склероза. По химической структуре копаксон является коротким пептидом синтетического происхождения, состоящим из 4-х аминокислотных остатков. Аминокислотный мотив препарата отвечает такому в иммуногенном пептиде основного белку миелина – ведущем аутоантигене, к которому осуществляется синтез антител при рассеянном склерозе. Благодаря указанному структурному сходству, копаксон вступает в конкурентные отношения с причинными иммуногенными пептидами, отводя аутоиммунный удар от миелиновых оболочек нервных структур. Кроме того, препарат содействует переходу иммунного ответа на Тh 2 путь, что также оказывает органопротекторный эффект. Копаксон используют в дозе 20 мг ежедневно п/к. В целом, эффективность лечения копаксоном ниже, чем интерферонотерапии (около 30%), однако отмечается лучшая переносимость лечения.

Препараты бета-интерферонов («Авонекс», «Ребиф», «Бетаферон»), как и глатирамера ацетат, применяются в качестве средств базисной терапии при профилактическом лечении рассеянного склероза. Клинический эффект указанных препаратов связан с их противовоспалительной, иммуносупрессивной и, возможно, противовирусной активностью. В частности, под действием бета-интерферонов снижается проницаемость гематоэнцефалического барьера, ослабляется экспрессия адгезионных молекул и HLA-структур І и ІІ класса, что затрудняет реализацию аутоиммунной реакции.
Считается, что эффективность вторичной профилактики рассеянного склероза с помощью препаратов бета-интерферонов достигает 70% в случае ремиттирующего течения болезни, однако возможные побочные эффекты (гриппоподобный синдром, инфекционные осложнения, угнетение кровообразования и пр.) несколько ограничивают широкое клиническое применение этих лечебных средств.
Бетаферон (интерферон β-1β) вводят п/к в дозе 8 млн. ЕД через день. Авонекс (интерферон β-1а) используют в дозе 6 млн. ЕД в/м 1 раз в неделю. Ребиф (интерферон β-1а) вводят 3 раза в неделю по 12 млн. ЕД п/к.Глюкокортикоиды до сих пор широко используются при лечении разнообразных аутоиммунных болезней человека. Эти препараты осуществляют выраженное противовоспалительное действие благодаря блокаде эффектов цитоплазматического посредника нуклеарного фактора кВ в клетках, задействованных в иммунном ответе. При этом предупреждается экспрессия генов костимулирующих молекул, провоспалительных цитокинов, хемокинов и антиапоптотических белков, т.е. устраняется благоприятный активационный фон для отмены анергии аутореактивных
Т-лимфоцитов. Кроме того, гормоны коры надпочечников вызывают апоптоз лимфоцитов, вследствие чего гибнет большое количество аутореактивных клонов. В связи с указанными эффектами, эти препараты могут модифицировать течение аутоиммунных болезней. Особенно эффективны глюкокортикоиды в случае состояния гипокортицизма у пациента, характеризующегося сниженной продукцией эндогенных гормонов и повышенным риском срыва иммунной толерантности.
Различают три режима использования глюкокортикоидов при аутоиммунных болезнях: пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг на протяжении 3-х дней при обострении, длительная базисная терапия преднизолоном в высоких (80-100 мг), средних (40-60 мг) и низких дозах (20-40 мг) для угнетения активности процесса и поддерживающая терапия преднизолоном в дозе 5-15 мг в стадии ремиссии для предотвращения рецидивов.
Однако эти препараты имеют ряд недостатков, основной из которых заключается в том, что глюкокортикоиды не влияют на причину аутоиммунной болезни – иммунный дефект. Более того, благодаря апоптозу «полезных» Т-клеток, нарушению захвата и переработки антигенов, иммунные расстройства под влиянием такого лечения могут значительно углубляться. Однако это происходит на фоне мнимого клинического благополучия, которое неоправданно успокаивает пациента и врача. Глюкокортикоиды повышают склонность к инфекционным осложнениям, которые крайне опасны при аутоиммунных болезнях, учитывая важную патогенетическую роль инфекции в срыве иммунной толерантности к собственным антигенам. Известные тяжелые побочные эффекты этих препаратов (кушингоид, артериальная гипертензия, стероидный диабет, остеопороз, психоз и др.) значительно ограничивают их использование в клинической практике. Иногда встречаются случаи, когда выраженность побочных эффектов глюкокортикоидов превышает тяжесть самой аутоиммунной болезни, что не соответствует современным требованиям к безопасности и эффективности лечения.

Глюкокортикоды могут оказаться полезными на начальном этапе лечения аутоиммунных болезней для угнетения весьма активного воспалительного процесса в пораженных органах, однако в дальнейшем необходим активный диагностический поиск причины болезни и этиотропная фармакотерапевтическая коррекция.

Цитостатики представляют собой клеточные яды разнообразной химической структуры, т.е. вещества, способные угнетать функциональную активность, рост и пролиферацию клеток человеческого организма. Различают неселективные и селективные цитостатики.
К неселективным относятся те цитостатические препараты, которые воздействуют на все клетки, особенно – активно пролиферирующие (эпителиоциты, лимфоциты и созревающие клетки красного костного мозга). Сюда можно отнести азатиоприн, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, препараты платины и др. Эти средства оказывают максимальное количество побочных эффектов, в частности – гепато- и нефротоксическое действие, изъязвление кожи и слизистых оболочек, алопецию, анемию, тромбоцитопению и связанные с ней кровотечения, инфекции, канцерогенный эффект. В частности, риск развития рака при проведении иммуносупрессивной терапии повышается, в среднем, в 30-50 раз.
Сегодня отдают предпочтение селективным цитостатикам, обладающим избирательным действием на лимфоциты. К селективно действующим препаратам можно отнести лефлуномид, циклоспорин А, микофенолата мофетил т.д. Основное осложнение при терапии такими средствами – инфекционные эпизоды.
Классическим примером цитостатической терапии является применение метотрексата в дозе 7,5-15 мг/неделю у пациентов с ревматоидным артритом, являющееся золотым стандартом в лечении этой аутоиммунной болезни.
Неудовлетворительный профиль безопасности – основной и чрезвычайно серьёзный недостаток такого терапевтического подхода. Цитостатики не излечивают от аутоиммунной болезни, а только временно полностью или частично устраняют симптомы заболевания, что обусловливает потребность в пожизненном приёме препарата. Пациентам с иммунодефицитными заболеваниями терапия цитостатиками зачастую противопоказана, так как это содействует углублению имеющегося иммунного дефекта и может обусловить сокращение длительности жизни пациента из-за индукции тяжёлых инфекционных осложнений.
В последнее время показано, что статины могут быть весьма эффективными лекарственными средствами не только при атеросклерозе, но и при антифосфолипидном синдроме и ревматоидном артрите. Механизм действия этих препаратов при аутоиммунных болезнях, по-видимому, связан с их противовоспалительным эффектом. 

Препараты иммуноглобулинов в последнее время нашли широкое применение при лечении аутоиммунных болезней человека, которые развиваются по цитотоксическому или иммунокомплексному механизму. Основные пути терапевтическиого действия этих средств приведены ниже:
• нейтрализация патологических аутоантител антиидиотипическими антителами, содержащимися в препарате;;
• снижение продукции собственных антител;
• угнетение провоспалительных цитокинов;
• ингибирование активности суперантигенов;
• изменение свойств Fc-рецепторов фагоцитов и вмешательство в Fc-опосредованный фагоцитоз;
• ингибирование связывания комплемента и предупреждение образования мембрано-атакующих комплексов;
• конкуренция за антиген с антиген-распознающими рецепторами лимфоцитов, молекулами CD4, CD8 и HLA ІІ (блокирущий эффект);
• транзиторная лимфопения, уменьшение уровня естественных киллеров и угнетение экспрессии LFA-1 на поверхности Т-лимфоцитов;
• угнетение функции СD8+ Т-лимфоцитов с помощью антител к свободному участку молекулы главного комплекса гистосовместимости І класса.
Широкий спектр действия данных иммунотерапевтических препаратов позволяет использовать их при разных патогенетических вариантах аутоагресии – цитотоксических, иммунокомплексных и даже некоторых клеточных аутоиммунных реакциях. Сегодня препараты иммуноглобулинов с успехом применяют при лечении системной красной волчанки, синдрома Кавасаки, миастении гравис, болезни Шенляйна-Геноха, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры и синдрома Гийена-Барре. Особенно эффективными эти препараты являются при лечении аутоиммунных осложнений у пациентов, страдающих различными вариантами наследственной гипоиммуноглобулинемии.
При СКВ препараты иммуноглобулинов для в/в введения используются в дозе 0,4 мг/кг в течение 5 дней ежемесячно на протяжении 3-4 месяцев.
При идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпуре лечение иммуноглобулином проводят в дозе 0,4 г/кг в сутки на протяжении 5 суток подряд или же 1 г/кг однократно, либо на протяжении 2-х дней. При необходимости в дальнейшем для поддержания нормального числа тромбоцитов препарат можно вводить по0,45 г/кг препарата с промежутками в 1-4 недели.
При синдроме Кавасаки доза иммуноглобулина для в/в введения составляет 1,6-2,0 г/кг в несколько приемов на протяжении 2-4 суток как дополнение к стандартному лечению препаратами ацетилсалициловой кислоты.
При синдроме Гийена-Барре и хронической демиелинизирующей полинейропатии препараты иммуноглобулинов вводят в дозе 0,4 г/кг на протяжении 5 суток подряд, а при необходимости повторяют курсы с 4-х недельными интервалами.

Препараты моноклональных антител. Развитие гибридомных технологий позволили получать моноклональные антитела к разнообразным антигенам. Сегодня установлено, что препараты некоторых моноклональных иммуноглобулинов могут с успехом использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний человека. Препарат инфликсимаб создан на основе моноклональных антител к ФНО-α, которые связывают последний с образованием неактивных комплексов, которые в дальнейшем фагоцитируются макрофагами. Кроме того, такие антитела оказывают цитостатический эффект на нейтрофилы и макрофаги, в цитоплазме которых на момент действия препарата происходит синтез данного цитокина. Таким образом, препарат действует преимущественно на агрессивные активированные фагоциты, а на клетки, не задействованные в реализации аутоиммунного процесса (неактивные), оказывает минимальное угнетающее влияние. Указанные особенности обеспечивают относительную селективность действия инфликсимаба.
Последние исследования указывают на то, что под влиянием периодических введений инфликсимаба происходит уменьшение отека и болезненности в пораженных суставах, сокращается срок утренней скованности, снижается уровень С-реактивного белка и сывороточного предшественника амилоида А у пациентов с ревматоидным артритом. При этом уменьшение плазматических концентраций острофазовых протеинов свидетельствует об угнетении воспалительного процесса, который, как известно, непосредственно вызывает развитие деструктивных изменений в суставах. При РА препарат используется в дозе 3-10 мг в/в каждые 8 недель или 3-5 мг в/в каждые 4 недели.
Однако препарат угнетает и эффекты ФНО-α, задействованного в реализации механизмов противоинфекционной защиты, поэтому на фоне его приема инфекционные случаи приобретают затяжное течение и хуже поддаются лечению. Отмечен повышенный риск септических состояний, что требует некоторой осторожности при использовании этого препарата. Такие свойства ограничивают применение инфликсимаба у лиц с иммунодефицитными заболеваниями, проявляющимися хроническим или рецидивирующим инфекционным синдромом.
Кроме того, инфликсимаб с успехом может быть использован при болезни Крона и саркоидозе, в основе которых также лежит клеточный иммунопатологический механизм.
Более мягким действием на обмен ФНО-α обладает препарат этанерцепт, содержащий рецепторы к ФНО-α, комплексированные с Fc-фрагментами IgG. Известно, что в норме рецепторы к ФНО-α могут отделяться от мембран клеток-носителей и циркулировать в свободном состоянии. При этом установлено, что такие циркулирующие рецепторы принимают участие в регуляции интенсивности синтеза ФНО-α. Последние исследования указывают, что высокие концентрации рецепторов к ФНО-α угнетают активность макрофагов как основных продуцентов данного цитокина. Неблагоприятное влияние этанерцепта на механизмы противоинфекционной защиты менее выражены, чем у инфликсимаба.
Установлено, что концентрация провоспалительного цитокина ИЛ-1β в синовиальной жидкости пораженных суставов при РА прямо коррелирует с клинической активностью болезни. Согласно последним данным, парентеральное применение человеческого рекомбинантного антагониста рецепторов ИЛ-1β п/к 1 раз в день на протяжении 6-ти месяцев вызывает не только уменьшение клинических и серологических признаков болезни, но и положительную динамику рентгенологических изменений. Однако эффективность такого препарата ниже, чем у инфликсимаба.
В англоязычной литературе имеются сообщения об эффективности при рассеянном склерозе натализумаба, представляющего собой гуманизированные моноклональные антитела к α4-интегрину, которые блокируют адгезию мононуклеарных клеток периферической крови к эндотелию, снижая миграцию клеток через гематоэнцефалический барьер.
Препарат ритуксимаб, состоящий из моноклональных антител к молекулам CD20 В-лимфоцитов, показан для лечения аутоимунной тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита и СКВ. Механизм действия препарата связан с истощением пула В-клеток организма и угнетением гуморального иммунного ответа.

Препараты цитокинов могут оказывать положительный эффект на течение аутоиммунных болезней, исходя из конкурентных отношений между Т-хелперами разных типов при реализации аутоиммунного ответа. Так, при заболеваниях, когда преобладающей является функция Th1, эффективным может быть применение препаратов ИЛ-4. В то же время, при патологии, опосредованной Th2, можно с успехом использовать цитокины Th1, в частности – интерфероны и ИЛ-2 (ронколейкин).

Трансплантация костного мозга является единственно возможным методом эффективного лечения аутоиммунных осложнений у пациентов с некоторыми наследственными иммунодефицитными заболеваниями, в частности – с различными вариантами тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Однако следует помнить, что такая пересадка может помочь прервать развитие любой формы аутоиммунной агресии, если имеющееся заболевание быстро прогрессирует и не поддаётся лечению иммуносупрессантами. У 25-35% пациентов после трансплантации аллогенного костного мозга развивается осложнение «трансплантат против хозяина», которое нивелирует терапевтическое воздействие указанного метода терапии. Кроме того, весьма опасны инфекционные осложнения, вызванные эндогенными оппортунистическими агентами. Например, высок риск развития потенциально летальных токсоплазменных абсцессов мозга и лимбического энцефалита, вызванного вирусом герпеса 6 типа, а также цитомегаловирусного хориоретинита, В-клеточных лимфом Эпштейна-Барр вирусной природы и многих других тяжёлых осложнений. Надлежащий мониторинг инфекций и своевременное назначение противомикробного лечения являются залогом минимизации инфекционных осложнений у пациентов, прошедших процедуру трансплантации костного мозга.

Эфферентные методы терапии. Плазмаферез и лимфосорбция используются для лечения обострений аутоиммунных заболеваний человека. Механизм действия этих методов состоит в удалении циркулирующих в крови аутоантител и аутореактивных лимфоцитов, опосредующих аутоагрессию. Это временно приводит к полной или частичной ремиссии заболевания. Плазмаферез показан при СКВ, миастении гравис, синдроме Гийена-Барре, синдроме Шегрена, узелковом полиартериите, антифосфолипидном синдроме. Например, при синдроме Гийена-Барре проводят курс лечения, состоящий из пяти сеансов плазмафереза на протяжении 2-х недель с суммарным объёмом замещения, приблизительно равным пятикратному объёму плазмы крови.
Следует помнить, что эти методы оказывают иммуносупрессивное влияние, так как организм пациента теряет большое количество иммунных факторов, необходимых для борьбы с инфекционными агентами. Особенно выраженное неблагоприятное действие плазмаферез может оказать при аутоиммунных осложнениях у пациентов с гипоиммуноглобулинемией, так как проведение сеансов замещения обусловливает углубление имеющегося иммунного дефекта. Поэтому необходимым является иммунологическое обследование перед назначением эфферентных методов лечения.

Тимические препараты показали свою эффективность в ряде небольших контролируемых исследований. Например, при СКВ и ревматоидном артрите можно использовать Т-активин в дозе 1 мл п/кж ежедневно 7-14 дней, а затем – 1-2 раза в неделю на протяжении 6 мес. и более.

Левамизол, который изначально использовался исключительно в качестве антигельминтного препарата, может быть показан в качестве базисной терапии при ревматоидном артрите. Основной эффект связан с воздействием левамизола на Т-лимфоциты и фагоцитирующие клетки. Действует он при продолжительном использовании, эффект развивается медленно (не ранее 3-го месяца). Употребляют препарат внутрь в суточной дозе 150 мг, приём ежедневный. Иногда назначают прерывистые курсы (по 3 дня в неделю). На сегодняшний день необходимы дополнительные исследования эффективности левамизола и тимических препаратов при лечении аутоиммунных расстройств.

Иммунотропные средства, повышающие качество антигенной презентации. Как указывалось ранее, именно дендритные клетки и макрофаги осуществляют отбор Т-хелперов, которые будут привлечены к иммунному ответу против конкретного патогена. Некачественная антигенная презентация может привести к выживанию аутореактивных Т-клеток в тимусе или их активации в периферических иммунных органах как прямым, так и косвенным путем. В последнем случае, в результате дефектов распознавания патогенов, и, как следствие, генерации неэффективного иммунного ответа, формируются многочисленные хронические инфекции, которые сопровождаются благоприятным активационным фоном для отмены анергии и апоптоза аутореактивных лимфоцитов.
Сегодня существуют иммунотропные препараты, которые за счет влияния на клеточные и сигнальные шаблон-распознающие рецепторы антиген-презентирующих клеток способны улучшить процессы захвата и переработки антигенов и оптимизировать условия дальнейшей рекомендации выделенных иммуногенных пептидов Т-хелперам. Указанными свойствами, в частности, владеют полиоксидоний, галавит, ликопид, иммуномакс, бластомунил и др., среди которых выделяют препараты синтетического и естественного происхождения. Последние содержат иммуногенные фрагменты клеточных стенок сапрофитных микроорганизмов.
Как известно, эти препараты повышают эффективность реакций противоинфекционного иммунитета, в связи с чем используются клиническими иммунологами как базисные средства в лечении хронических условно-патогенных и оппортунистических инфекций у широкого контингента иммуноскомпрометированных пациентов. С другой стороны, благодаря физиологическому механизму действия на причину аутоиммунной болезни у лиц с дефектами фагоцитоза, эти препараты могут оказывать содействие восстановлению утраченной иммунной толерантности к антигенам собственного организма.
Эффективность средств данной группы четко продемонстрирована во многих небольших исследованиях. Например, полиоксидоний оказался эффективным при лечении ревматоидного артрита и ограниченной склеродермии. Наш опыт также свидетельствует о целесообразности применения такой тактики лечения аутоиммунных осложнений при подтвержденных нарушениях в работе фагоцитирующих клеток. Однако сегодня недостаёт широкомасштабных исследований по изучению клинической эффективности указанных препаратов.

Иммунотропные препараты, влияющие на регуляторные Т-лимфоциты. Как отмечалось выше, одной из типичных причин аутоиммунной болезни являются дефекты в работе т.н. регуляторных Т-лимфоцитов, принимающих участие в реализации механизмов периферической толерантности. Наиболее эффективными в этом отношении являются препараты ИЛ-10. Установлено, что CD4+CD25+ Т-лимфоциты, как и другие Т-клетки, чувствительны к иммунотропным препаратам, которые влияют преимущественно на клеточное звено адаптивного иммунитета. Поэтому в случае верифицированного дефекта в функционировании указанных клеток, эффективным является применение препаратов рекомбинантного a-интерферона, индукторов синтеза эндогенных интерферонов, тимических гормонов и левамизола.

Посібник «Внутрішні хвороби. Підручник, заснований на принципах доказової медицини 2018/19»
International Trauma Life Support. Догоспитальная помощь при травмах
Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования