Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Пульмонолог. Фтизиатр

Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний органов дыхания

Пневмоцистная пневмония [пневмоцистоз]

Общая информация
Пневмоцистоз – патология дыхательной системы, вызванная пневмоцистами. Может протекать в виде острых респираторных заболеваний, обострений хронических бронхолегочных заболеваний, а также (самая тяжелая его форма) в виде пневмоцистных пневмоний у иммунокомпроментированных лиц. Пневмоцисты найдены во всем мире. Они встречается практически у всех животных: диких, синантропных и сельскохозяйственных. Отмечено тяжелое течение эпизоотий у свиней. Однако пневмоцистная инфекция у человека не является зоонозной и возможно ее распространение от человека к человеку. Иммунитет к пневмоцистам формируется у детей в возрасте 3-4 лет, когда пневмоцистоз может протекать под маской респираторной инфекции. Тяжелые пневмонии, вызываемые пневмоцистами, в основном, возникают у лиц с признаками значительного угнетения иммунной системы, в частности, у ослабленных недоношенных новорожденных, при врожденных агаммаглобулинемиях, СПИДе, а также при применении иммуносупрессивной терапии (особенно кортикостероидных препаратов) при злокачественных новообразованиях, коллагеновых, лимфопролиферативных и гематологических заболеваниях, коллагенозах, трансплантации органов и пр. (23% больных). Среди основных групп риска среди взрослых первое место занимают ВИЧ-инфицированные и больные СПИДом: пневмоцистная пневмония развивается более чем у 60% лиц этой группы и является
маркером СПИДа. Без специфического лечения от пневмоцистной пневмонии умирают 50% детей раннего возраста, 40% старших детей, 70% больных СПИДом, 5% больных с лимфопролиферативными заболеваниями.
Этиология
Пневмоцисты относятся к условно-патогенным (оппортунистическим) возбудителям. Pneumocystis jiroveci выделена от человека (ранее Pneumocystis carinii была получена от животных), классифицировалась как простейшее, однако на основании установления строения рибосомальной РНК, митохондриальных белков, большинства ферментов, наличия β-1,3 глюкана в клеточной стенке и по другим признакам, была отнесена к микромицетам. Пневмоцисты не содержат характерного для грибов эргостерола и поэтому не чувствительны к антимикотическим препаратам. Они не культивируются на питательных средах in vitro. Это внеклеточный паразит со строгим тропизмом к легочной ткани, поражающий пневмоциты 1 и 2 порядка. Микроскопически пневмоцисты определяются в виде 4 форм, которые отражают 4 стадии его развития: от мелких (1-5 микрон) тонкостенных трофозоитов и прецист до более крупных цист (5-7 микрон), содержащих до 8 ядер, являющихся предшественниками внецистных трофозоитов.
Патогенез
Развитие пневмоцистной пневмонии возможно на фоне глубоких нарушений клеточного и гуморального иммунитета. У ВИЧ-инфицированных это происходит при снижении количества CD4+ лимфоцитов в крови (Т-хелперов) ниже 200 на 1 мкл. Главный защитный фактор от пневмоцист – альвеолярные макрофаги, поглощающие и убивающие пневмоцист, способствующие выделению воспалительных медиаторов: TNF, интерлейкина 1, γ-интерферона и др. Пневмоцисты повреждают пневмоциты 1 типа, что приводит, в конечном итоге, к механическому поражению интерстициальной ткани легкого как самим паразитом, так и воспалительными клетками. Стенки альвеол инфильтрируются мононуклеарами, клетки интерстиция – плазматическими клетками. Толщина альвеолярной стенки увеличивается в 5-20 раз, вследствие чего развивается альвеолокапиллярный блок.
Наиболее типичным для пневмоцистной пневмонии является накопление в альвеолах пенистых вакуолизированных масс (патогномоничный симптом), состоящих из пневмоцист, плотно соединенных между собой и стенками альвеол с помощью псевдоподий, что также приводит возникновению альвеолокапиллярного блока, определяющего тяжесть состояния больного. Пневмоцисты при этом не проникают ни в кровеносные, ни в лимфатические сосуды, ни в межальвеолярные перегородки, и, в подавляющем большинстве случаев, не происходит диссеминации возбудителя в другие органы, однако у больных СПИДом не исключается диссеминация и внелегочная локализация пневмоцистоза.

 

Клиническая картина
Заболевание, как правило, развивается незаметно: постепенно появляется тахипноэ, одышка у детей достигает 80-150 дыханий в минуту, отмечается навязчивый коклюшеподобный кашель, иногда – с отхождением небольшого количества мокроты. Манифестные формы болезни наблюдаются чаще у недоношенных и ослабленных детей до шестимесячного возраста, у которых болезнь, как правило, протекает поэтапно.
1 этап – отечная стадия – длится 7-10 дней, когда постепенно нарастают симптомы пневмонии;
2 этап – ателектатическая стадия – длится 4 недели, в течение которых, как правило, развивается резкая дыхательная недостаточность;
3 этап – эмфизематозная стадия – постепенно исчезают дыхательные расстройства и происходит обратное развитие заболевания.
У старших детей и взрослых заболевание не имеет четкой стадийности и часто воспринимается как хронический бронхолегочный процесс. Преморбидный фон у них представлен онко-, гематопатологией, органическими заболеваниями центральной нервной системы, хроническими заболеваниями легких.
У взрослых симптомы нарастают постепенно: снижается аппетит, усиливается бледность, покашливание, мучительный сухой кашель, одышка при физической нагрузке, тахикардия, возвратная, неустановленной причины, лихорадка, ночная потливость, немотивируемая потеря веса, случается пневмоторакс. В крови уменьшается парциальное давление кислорода, возрастает альвеолярно-артериальный градиент кислорода, респираторный алкалоз.
В 1-2 неделю аускультативно, как правило, не выявляется нарушений.
При СПИДе отмечается еще более вялое течение пневмоцистной пневмонии, с развитием симптомов в течение недель и месяцев. Может не быть ни одышки, ни кашля (или небольшой сухой кашель), а только медленно прогрессируют дыхательные расстройства («укорачивается» дыхание). Обращает на себя внимание диссонанс между выраженностью нарушений дыхания и скудостью физикальных данных (отсутствуют хрипы), хотя аускультативная картина и может быть самой разнообразной – как с влажными, в том числе базальными, так и сухими хрипами. Частота дыхания у взрослых может достигать 30-50 дыханий в минуту, что ассоциируется с уровнем в крови CD4+-лимфоцитов ниже 200 на 1 мкл.
Быстрое нарастание лихорадки, появление продуктивного кашля свидетельствует о присоединении гнойной бактериальной инфекции (банальной пневмонии), что требует дополнительного назначения антибактериальной терапии.
Условно выделяют 2 рентгенологических стадии заболевания. В 1 стадии (в первые 7-10 дней) чаще всего наблюдается усиление сосудистого рисунка легких, наиболее выраженное в области корней легких, определяемое у 75% больных. Затем в течение 7-10 дней не исключено ухудшение рентгенологической картины. Тогда наступает 2 стадия, когда в последующие 3-4 недели могут рентгенологически определяться атипические признаки в виде диффузных билатеральных прикорневых интерстициальных инфильтратов, часто – в нижнебазальных отделах легких, распространяющиеся от корней легких к периферии (симптом «матовых стекол», «хлопьев снега», «белые», «ватные» легкие). Эти изменения определяются у 30% больных и клинически соответствует ателектатической стадии, сопровождающейся выраженной дыхательной недостаточностью. Кроме того, могут определяться дисковидные ателектазы, диссеминация, верхнедолевые инфильтраты, а также инфильтраты с полостями, имитирующие туберкулез, и буллы, предшествующие пневмотораксу (кистозоподобная картина наблюдается у 7% больных). У 10% больных СПИД при явной клинике пневмоцистной пневмонии не отмечается рентгенологических изменений.
У больных СПИДом постановку диагноза пневмоцистной пневмонии облегчает наличие следующих неспецифических признаков:
1) СОЭ около 50 мм в час;
2) уровень лактатдегидрогеназы в крови выше 220 МЕ (отражает разрушение легочной ткани, но может наблюдаться и при других состояниях);
3) рентгенологически – диффузные интерстициальные изменения от корней к периферии.

 

Классификая и примеры формулировки диагноза

Классификации и примеры формулировки диагноза

 

Диагностика
Физикальные методы обследования
Осмотр: выраженная одышка при небольшой физической нагрузке, тахикардия, скудость аускультативной картины.
Диагностика пневмоцистной пневмонии затруднена из-за неспецифичности симптомов заболевания и стертости клинической картины и основывается на выделении возбудителя из мокроты. Паразитологическое подтверждение не всегда
возможно вследствие скудости выделения мокроты и невозможности получения материала для исследования, а доступные серологические реакции ненадежны. Достоверно диагноз можно подтвердить только при гистологическом исследовании препарата легкого.
Лабораторные исследования
• Микроскопия мокроты, бронхоальвеолярного смыва:
- микроскопия окрашенных препаратов по Романовскому-Гимзе, импрегнации серебром по Гомори, толуидиновым синим, крезиловым фиолетовым (селективная окраска стенки пневмоцист) и пр.;
- окраска мазков неспецифическим флуорохромным красителем (калькофлуором белым) или окрашиванием по Папаниколау.
• Иммунофлуоресцентное исследование с моноклональными антителами – более чувствительное и дорогое.
• Специфическая иммунологическая диагностика с использованием реакции иммунофлюоресценции, основанной на определении титра сывороточных противопневмоцистных IgG и IgM.
• Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью выявления пневмоцист в мокроте/БАС, крови.
• Гистологическое исследование биопсийного материала:
- с окрашиванием метенаминовым серебряным по Гомори, гематоксилин-эозином, по Паппенгейму и пр.;
- иммунофлюоресцентная микроскопия (с моноклональными антителами, мечеными флюоресцеинами).
• Определение интенсивности поглощения галлия-67 легкими (повышено при пневмоцистной пневмонии).
Инструментальные и другие методы диагностики
Обязательные
• Рентгенографическое, компьютерно-томографическое исследование органов грудной клетки с целью установления наличия поражения легких.
• Бронхоскопия с получением бронхоальвеолярного смыва для микроскопического исследования.
При наличии показаний
• Биопсия легкого (трансбронхиальная, трансторакальная, открытая) с целью установления диагноза (по наличию в альвеолах пенистых вакуолизированных масс, идентификация пневмоцист).

 

Лечение
Фармакотерапия
Пневмоцистная пневмония резистентна к антибиотикотерапии и, при отсутствии специфической терапии, летальный исход наступает у 20-60% детей и у 90-100% взрослых. Чем раньше начата терапия, тем эффективнее лечение. Чаще приходится эмпирически начинать противопневмоцистную терапию, на которую у более половины ВИЧ-инфицированных развиваются серьезные побочные эффекты.
При решении о характере терапии необходимо установить тяжесть течения пневмоцистоза. Легкое течение болезни определяется при a PaO2 > 70 mmHg или a PаO2 – PaO2 < 35 mmHg, средней тяжести – тяжелое течение – при a PaO2 ≤ 70 mmHg или a PаO2 – PaO2 ≥ 35 mmHg (при дыхании комнатным воздухом).
Препаратом выбора при всех формах пневмоцистной пневмонии (а также экстрапульмональных поражений) является триметоприм-сульфаметоксазол (Trimethoprim-sulfamethoxazole J01EE01), ингибирующий синтез фолиевой кислоты, в дозировке по 5 мг/кг триметоприма, 25 мг/кг сульфаметоксазола, 3-4 раза в день внутривенно или per os. Побочные эффекты: лихорадка, сыпь, цитопения, гепатит, гиперкалиемия, желудочно-кишечные нарушения. Если через 5-7 дней терапии не наступает улучшения, можно заменить бисептол или дополнительно добавить пентамидин.
При лечении легких или средней тяжести случаев пневмоцистоза при непереносимости триметоприм-сульфаметоксазола возможно использование следующих терапевтически режимов (D. Kasper и др., 2004).
1) Триметоприм (Trimethoprim J01EA01) (по 5 мг/кг 3-4 раза в день внутривенно или per os) плюс Дапсон (Dapsone J04BA02) (100 мг в день per os) (побочные эффекты – гемолиз при дефиците глюкозо-6-фосфата дегидрогеназы (G6PD), метгемоглобинемия, лихорадка, сыпь, желудочно-кишечные нарушения).
2) Клиндамицин (Clindamycin J01FF01) (по 300-450 мг 4 раза в день per os) плюс Примаквин (Primaquine P01BA03) (15-30 мг в день per os), практически так же эффективны, как триметоприм-сульфаметоксазол (побочные эффекты: гемолизис у больных с дефицитом G6PD, метгемоглобинемия, сыпь, колит, нейтропения).
3) Атоваквон (Atovaquone P01AX06) (750 мг дважды в день per os) менее эффективен, чем триметоприм-сульфаметоксазол, но лучше переносится (побочные действия: сыпь, печеночные и желудочно-кишечные нарушения). Атоваквон дается вместе с пищей для улучшения всасывания. Дапсон в сочетании с Примаквином не должны использоваться у пациентов с недостаточностью G6PD.
Альтернативные варианты для лечения средней тяжести и тяжелой пневмоцистной пневмонии:
1) парентеральное введение Пентамидина (Pentamidine P01CX01) (3-4 мг/кг/сутки внутривенно), который также эффективен, как Триметоприм-сульфаметоксазол, но более токсичный;
2) парентеральное использование Клиндамицина (по 600 мг 3-4 раза внутривенно) с Примаквином (15-30 мг в день per os);
3) Триметрексат (Trimetrexate P01AX07) (45 мг/м2/сутки внутривенно) с Лейковорином (Leucovorin) (по 20 мг/кг 4 раза в день per os или внутривенно) для предотвращения угнетения костномозгового кроветворения триметрексатом. Побочные эффекты: цитопения, периферическая нейропатия, нарушения печени.
За последние годы появились доказательства формирования устойчивости пневмоцист к сульфаниламидам и, в меньшей степени, – к атоваквону, причем факторами риска в возникновении резистентности у ВИЧ-инфицированных являются предшествующее применение сульфаниламидов, а также длительное нахождение больного в стационаре (в связи с передачей пневмоцист от одного больного к другому).
После начала лечения средней тяжести и тяжелой пневмонии часто наблюдается ухудшение дыхательной функции, что связано с массовой гибелью пневмоцист, вызывающей дополнительную воспалительную реакцию. Данное состояние можно облегчить назначением глюкокортикостероидов, которые уменьшают отечность и воспалительную реакцию, улучшают оксигенацию, увеличивают синтез сурфактанта и, в целом, уменьшают смертность и улучшают состояние больных. При этом наилучшие результаты достигаются при одновременном назначении кортикостероидов с противомикробными препаратами. Применяется преднизолон (H02AB07) по 40 мг 2 раза в день (5 дней), затем по 40 мг в день (5 дней), затем по 20 мг/день
(11 дней) внутривенно или per os (побочные эффекты: иммуносупрессия, пептическая язва, гипергликемия, психотропный эффект, подъем давления). Такой режим является наиболее безопасным в отношении влияния на другие оппортунистические инфекции. Целесообразность использования кортикостероидных препаратов при легкой пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных, а также у пациентов без ВИЧ-инфекции изучается.
Критерии эффективности и продолжительность лечения
Терапия должна продолжаться в течение 14 дней для ВИЧ-отрицательных пациентов и 21 день – для больных с ВИЧ. Выздоровление при пневмоцистной пневмонии трудное и медленное. Даже при успешной терапии улучшение может не наступать несколько дней, неделю и более. В среднем улучшение состояния (больной отмечает, что можно дышать глубже, снижается температура) при условии адекватной терапии отмечается на 4 день. Функция внешнего дыхания и рентгенологическая картина улучшаются лишь спустя несколько недель после начала клинического улучшения. Поскольку ВИЧ-инфицированные отвечают на терапию медленнее, заключение об успешности терапии делается через 7 дней после начала лечения.
Прогноз зависит от тяжести фоновой болезни, уровня гипоксемии крови, длительности пневмоцистоза, возраста, количество CD4+ клеток, альбумина и ЛДГ в крови, количества нейтрофилов и IL-8 в БАС, упитанности больного, степени отклонения дыхательной функции, предшествующего поражения легких (например, при радиоактивном облучении).
Профилактика
Первичная профилактика показана ВИЧ-инфицированным пациентам с количеством CD4+ клеток в крови менее 200 на 1 мкл или при наличии орофарингеального кандидоза. Целесообразность первичной профилактики для других иммунокомпроментированных пациентов не определена. Вторичная профилактика показана всем лицам, перенесшим пневмоцистную пневмонию. И первичная, и вторичная профилактика может быть прекращена у ВИЧ-положительных лиц, если количество CD4+ превышает 200 на 1 мкл и остается на таком уровне более 3 месяцев.
Триметоприм-сульфаметоксазол является препаратом выбора как при первичной, так и при вторичной профилактике и обеспечивает также защиту от токсоплазмоза и некоторых бактериальных инфекций. Триметоприм-сульфаметоксазол (бисептол-480) назначается ежедневно по 2 таблетки per os даже тем лицам, кто во время лечения отмечал легкие или средней тяжести побочные эффекты.
Альтернативные режимы
1) Дапсон (50 мг дважды в день или по 100 мг/день per os);
2) Дапсон (50 мг в день per os) плюс Пириметамин (Pyrimethamine P01BD01)
(50 мг 1 раз в неделю per os) плюс Лейковорин (25 мг 1 раз в неделю per os);
3) Дапсон (200 мг в неделю per os), плюс Пириметамин (Pyrimethamine P01BD01) (75 мг 1 раз в неделю per os) плюс Лейковорин (25 мг 1 раз в неделю per os);
4) Пентамидин по 300 мг в месяц в аэрозоле (через небулайзер Respirgard II) (возможны кашель, бронхоспазм);
5) Атоваквон по 1500 мг в день per os;
6) Триметоприм-сульфаметоксазол по 2 таблетки per os 3 раза в неделю.
Нет никаких определенных рекомендаций для того, чтобы предотвратить распространение инфицирования пневмоцистами среди медицинского персонала, но, все-таки, целесообразно ограничивать прямой контакт пациентов, больных пневмоцистозом, с восприимчивыми лицами.

 

Клинический опыт

Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования