|
|
Недостатність надниркових залоз
Общая информацияНедостатність надниркових залоз (гіпокортицизм) – симпатокомплекс,
зумовлений зниженням секреції гормонів кори наднирників. За рівнем ураження
наднирниковозалозну недостатність поділяють на первинну, пов’язану з патологією
безпосередньо наднирникових залоз, і вторинну, зв’язану зі зниженою секрецією
адренокортикотропного гормону гіпофізу (АКТГ). Виділяють також і третинну
наднирниковозалозну недостатність, що викликається порушенням секреції
кортикотропін-рилізинг-гормону (КРГ) або інших чинників, які стимулюють синтез
АКТГ.
Симптоми наднирниковозалозної недостатності неспецифічні й можуть маскуватися
під різні захворювання. Слабкість, підвищена втомлюваність, поганий апетит,
низьке збільшення маси тіла в маленьких дітей і втрата її у старших – характерні
симптоми багатьох хвороб. Нудота, багаторазова блювота, рідкі випорожнення, болі
в животі можуть розцінюватись як прояви кишкових інфекцій. У новонароджених і
дітей молодшого віку недостатність наднирників може супроводжуватися
гіпоглікемією.
Етіологія
В останні десятиріччя, з розвитком молекулярної генетики, значно
розширилися уявлення про етіологію недостатності наднирникових залоз.
Первинна недостатність наднирникових залоз
У минулому столітті найчастішою причиною первинного гіпокортицизму було
туберкульозне ураження наднирникових залоз. На сьогодні, в деяких регіонах світу,
наднирниковозалозна недостатність туберкульозної етіології займає друге місце
після аутоімунного ураження серед дорослих і дітей старшого віку. Гіпокортицизм
у дітей молодшого віку частіше пов’язаний з порушенням розвитку наднирників і
природженими порушеннями стероїдогенезу.
Причини первинної наднирникової недостатності можуть бути розділені на 2 групи:
1. Порушення біосинтезу холестерину.
2. Порушення стероїдогенезу.
Частота різних нозологічних форм змінюється залежно від статі та віку пацієнтів.
При народженні дитини крововилив у наднирники внаслідок гіпоксії або сепсису –
найчастіша причина розвитку гострої наднирникової недостатності.
В період новонародженості та в молодшому віці перше місце серед причин
гіпокортицизму займають різні форми вродженої дисфункції кори наднирникових
залоз у дітей обох статей та вроджена гіпоплазія наднирників у хлопчиків.
У дітей старшого віку та підлітків, як і в дорослих, найбільш поширеними є
ауто-імунний полігландулярний синдром і адренолейкодистрофія. З віком росте
частка інфекційного та метастатичного ураження наднирників.
Вторинна і третинна наднирникова недостатність
Центральні форми гіпокортицизму зумовлені дефіцитом кортикотропін-
рилізинг-гормону і/або АКТГ. Всі чинники, що викликають вторинну та третинну
наднирникову недостатність, можна поділити на З групи:
1. Вроджений вторинний гіпокортицизм
• Ізольований дефіцит АКТГ (дефект генів P0MG, ТВХ19).
• Вроджений гіпопітуїтаризм відомої та невідомої етіології.
2. Деструкція гіпоталамо-гіпофізарних структур
• Пухлини ЦНС.
• Черепно-мозкова травма.
• Інфільтративні процеси.
• Інфекційне захворювання.
• Хірургічне втручання.
• Опромінювання голови.
3. Ятрогенна супресія гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи
екзогенними глюкокортикоїдами.
Патогенез
Первинна наднирникова недостатність
При первинній наднирниковій недостатності клітини кори наднирників не
секре-тують глюкокортикоїди (при деяких формах також страждає секреція
мінералокортикоїдів і/або андрогенів). Оскільки глюко- і мінералокортикоїди
беруть участь у підтримці гомеостазу білкового, вуглеводного, жирового та
водно-електролітного обміну, то їх недостатність викликає численні розлади.
Кортизол бере активну участь у вуглеводному обміні, будучи антагоністом інсуліну.
При дефіциті кортизолу знижується синтез глікогену в печінці, підвищується
чутливість периферичних тканин до інсуліну. Все вищезазначене зумовлює розвиток
гіпоглікемії. Вірогідність розвитку гіпоглікемії підвищується при супутньому
дефіциті катехоламінів або недостатній секреції соматотропного гормону,
характерних для деяких форм наднирникової недостатності.
Дефіцит альдостерону призводить до виражених серцево-судинних порушень. Зниження
реабсорбції Nа в нирках приводить до зменшення ОЦК і, як наслідок, до гіпотензії
та, можливо, до коми. Стан хворого погіршується за умов гіперкаліємії, яка
викликає порушення серцевого ритму та міопатію.
Дефіцит глюкокортикоїдів призводить до гіпотензії в результаті зниження
чутливості судинної стінки до ангіотензину і норадреналіну та в результаті
збільшення синтезу простагландину J2.
Зниження реабсорбції Nа у кишечнику викликає цілу низку диспептичних явищ, таких
як болі в животі, порушення всмоктування та інші.
Дефіцит наднирниковозалозних андрогенів викликає посилення катаболічних процесів
і веде до підвищення рівня залишкового азоту. У зв’язку з недостатньою секрецією
андрогенів, у дітей відбувається затримка адренархе.
При первинній наднирниковій недостатності низький рівень кортизолу за механізмом
негативного зворотнього зв’язку призводить до підвищення рівня
кортикотропін-рилізинг-гормону (КРГ), адренокортикотропного гормону (АКТГ) та
інших похідних проопіомеланокортину (ПОМК). У свою чергу, високий рівень АКТГ і
меланоцинстимулюючого гормону викликають підвищення синтезу меланіну, що
проявляється гіперпігментацією.
Вторинна і третинна недостатність наднирникових залоз
У патогенетичному плані відмінними рисами центральних форм гіпокортицизму є
відсутність мінералокортикоїдної недостатності та гіперпігментації. Оскільки
регуляція синтезу альдостерону знаходиться під контролем
рилізинг-ангіотензинової системи і в дуже малому ступені залежить від АКТГ, то
симптомів втрати солі у пацієнтів з центральним гіпокортицизмом немає. Знижений
рівень АКТГ та інших похідних ПОМК пояснює відсутність гіперпігментації при
вторинній і третинній наднирниковій недостатності. Клиническая картинаЧас прояву перших симптомів наднирниковозалозної недостатності, як і самі
клінічні симптоми недостатності, залежить від етіологічного чинника.
За умов дизгенезу наднирників, при всіх формах порушення стероїдогенезу та
псевдогіпоальдостеронізмі, ознаки захворювання виявляються незабаром після
народження. Вони пов’язані, в першу чергу, з втратою солі (тобто з дефіцитом
мінералокортикоїдів). Це проявляється невпинною блювотою «фонтаном», наростанням
гіпотрофії; швидко з’являються ознаки дегідратації, розвивається судинний колапс.
За відсутності адекватної замісної терапії такі пацієнти гинуть в неонатальному
періоді.
У дітей старшого віку головною причиною гіпокортицизму є деструктивний процес в
наднирниках. У цьому випадку клінічна картина розвивається поступово, внаслідок
загибелі клітин кори наднирників. Перші клінічні симптоми реєструються тільки
після деструкції більше 90% всіх клітин. Спочатку у пацієнтів з’являються скарги
на втомлюваність, м’язову слабкість, погіршення апетиту, запаморочення. Хворі
погано переносять фізичні навантаження. При несвоєчасній діагностиці та
відсутності лікування у таких пацієнтів може розвинутися сільвтрачаюча криза.
Першими симптомами гострої наднирникової недостатності є нудота, блювота, рідкі
випорожнення, болі в животі, гіпотонія, досить швидко в подальшому розвивається
дегідратація і шок.
У пацієнтів з діагностованою наднирниковою недостатністю, які отримують
лікування глюко- і мінералокортикоїдами, може розвиватися сільвтрачаюча криза за
умов приєднання інфекцій, при травмах або проведенні оперативних втручань без
відповідної корекції недостатності наднирників. У деяких дітей розвиток
адреналової кризи може провокуватися емоційним стресом. Прийом препаратів, які
прискорюють метаболізм кортизолу (тироксин, барбітурати), також може призвести
до декомпенсації захворювання.
Характерним проявом первинної наднирникової недостатності є гіперпігментація,
максимальні прояви якої відзначаються на шкірі зовнішніх статевих органів, в
перианальній області, під пахвами, на колінах, ліктях, на сосках, а також біля
пупка та на місці рубців після пошкодження шкіри. Ділянки гіперпігментації
можуть бути на слизових оболонках порожнини рота.
Першим проявом наднирникової недостатності у дітей може бути гіпоглікемія.
Багатьом дітям призначають протисудомну терапію, не розпізнавши судоми
гіпоглікемічного генезу. Розвиток гіпоглікемій є дуже характерним для сімейної
глюкокортикоїдної недостатності та для центральних форм гіпокортицизму (вторинна
і третинна наднирникова недостатність). Классификая и примеры формулировки диагнозаКласифікація МКХ-10
Е27.1 Первинна недостатність коркового шару наднирникових залоз (хвороба
Аддісона).
Е27.2 Аддісонова криза.
Е27.3 Недостатність коркового шару наднирникових залоз унаслідок дії лікарського
препарату.
Е27.4 Інша й неуточнена недостатність коркового шару наднирникових залоз (кровотеча,
інфаркт).
Приклади формулювання діагнозу
1. Хронічна первинна недостатність наднирникових залоз, тяжка форма перебігу,
стан компенсації.
2. Аутоімунний полігландулярний синдром 1 типу (наднирникова недостатність,
шкірно-слизовий кандидоз, гіпопаратиреоз), тяжкий перебіг, стан декомпенсації.
Адреналова криза.
Нозологічні форми наднирникової недостатності
Дизгенезія наднирникових залоз
Розвиток наднирникових залоз залежить від взаємодії багатьох чинників. У
виникненні цієї патології в даний час достовірно відомо про роль SF-1 (steroidogenic
factor-1), DAX-1 (dosagesensitive sex-reversal, adrenal hypoplasia congenital,
Х-chromosome) та рецептору до АКТГ.
Вроджена гіпоплазія наднирникових залоз
Вроджена гіпоплазія наднирників – рідкісна спадкова патологія, що
виявляється первинною наднирниковою недостатністю і гіпогонадотропним
гіпогонадизмом у хлопчиків. В основі цієї патології лежить дефект гену DAX-1 (dosage-sensitive
sex-reversal, adrenal hypoplasia congenital, Х-chromosome), локалізованого на
короткому плечі Х-хромосоми. На сьогоднішній день описано більше 60 мутацій
цього гену. Терміни маніфестації наднирникової недостатності варіюють. У
більшості хлопчиків з гіпоплазією наднирникових залоз клінічна картина
розвивається в період новонародженості, проте можлива і пізніша маніфестація
захворювання (до 7 років). При вродженій наднирниковозалозній гіпоплазії
відзначають високу частоту крипторхізму. При лабораторному обстеженні у
пацієнтів є прояви гіперкаліємії, гіпонатріємії, відзначаються низькі рівні
кортизолу, альдостерону, підвищення рівня АКТГ й активності реніну плазми. При
проведені проби з гонадотропін-рилізинг-гормоном (ГНРГ) у частини пацієнтів в
період раннього дитинства спостерігається адекватний викид гонадотропінів. У
деяких пацієнтів спостерігається спонтанний пубертат, проте в подальшому
розвивається клініка гіпогонадотропного гіпогонадизму.
Спроба використовувати гонадотропін-рилізинг-гормони в лікуванні гіпогонадизму у
пацієнтів з наднирниковою гіпоплазією виявилася безрезультатною. Терапія
препаратами гонадотропінів викликає адекватне збільшення рівня тестостерону, але
не стимулює сперматогенез.
Спостерігається другий варіант вродженої гіпоплазії наднирникових залоз,
обумовлених делецією ділянки Х-хромосоми, яка включає DAX-1. На короткому плечі
Х-хромосоми в безпосередній близькості розташовуються гени м’язової дистрофії
Дюшена, гліцеринкінази та ген DAX-1. Пацієнти з такою вадою, крім
наднирниковозалозної недостатності та гіпогонадизму, мають виражені симптоми
дисембріогенезу (гіпертелоризм, стробізм), затримку психомоторного розвитку та
м’язову дистрофію Дюшена.
Резистентність до АКТГ
Синдром резистентності до АКТГ проявляється, як мінімум, трьома окремими
нозологічними захворюваннями: 1) сімейною глюкокортикоїдною недостатністю типу І;
2) сімейною глюкокортикоїдною недостатністю типу ІІ; 3) синдромом Алгроува.
У пацієнтів з резистентністю до АКТГ виявляється гіпоплазія сітчастої та
пучкової зон кори наднирників. Враховуючи, що синтез альдостерону регулюється
ренін-ангіотензиновою системою і, незначною мірою, АКТГ, то у пацієнтів з
резистентністю до АКТГ немає мінералокортикоїдної недостатності.
Сімейна глюкокортикоїдна недостатність типу І та типу II
Сімейний дефіцит глюкокортикоїдів – рідкісне аутосомно-рецесивне
захворювання, яке характеризується недостатньою секрецією кортизолу
наднирникових андрогенів унаслідок резистентності до АКТГ.
Серед всіх пацієнтів з ізольованим дефіцитом глюкокортикоїдів на I тип припадає
до 40%. До II типу відноситься решта всіх пацієнтів з аналогічною клінічною
картиною, але таких, що не мають патології гену рецептору АКТГ.
Першою клінічною ознакою цього захворювання можуть бути тяжкі гіпоглікемії, які
виявляються в період новонародженості або в ранньому дитинстві. Для даного типу
наднирникової недостатності характерна довготривала жовтяниця новонароджених.
Прогресує наростання гіперпігментації. Хворі з сімейним дефіцитом
глюкокортикоїдів особливо схильні до інфекційних захворювань, які важко
протікають.
У деяких дітей з даним захворюванням виявляється високий зріст (відповідає
верхній межі для даного віку) і помірне випередження темпів кісткового
дозрівання, що, можливо, пов’язано з відсутністю супресивної дії
глюкокортикоїдів на процеси росту та кісткове диференціювання. Також у дітей з
синдромом резистентності до АКТГ відбувається пізнє адренархе внаслідок
недостатності наднирникових андрогенів.
При лабораторному обстеженні у пацієнтів з сімейним дефіцитом глюкокортикоїдів
рівень кортизолу в крові може не визначатися або бути низьким. Рівень АКТГ
завжди в десятки разів перевищує нормативні показники. Тест з АКТГ – негативний.
Електролітних порушень у цих хворих не буває, ренін і альдостерон у крові – в
межах норми.
Замісна терапія проводиться тільки глюкокортикоїдами. Слід зазначити, що у
пацієнтів з резистентністю до АКТГ навіть при адекватній замісній терапії
глюкокортикоїдами рівень АКТГ може залишатися дуже високим.
Синдром Алгроува (синдром потрійного А: АСНАLАSIА-ADDISONISM-ALACRIMA)
виявляється наднирниковозалозною недостатністю, ахалазією кардії (атонія або
гіпотонія шлунку), алакримією (синдром «сухого ока») і неврологічними
порушеннями (автономна нейропатія, периферична нейропатія, атаксія, паркінсонізм,
затримка психічного розвитку), атрофією зорових нервів та гіперкератозом долонь
і стоп.
Нестримна блювота і втрата маси тіла, які розвиваються у пацієнтів з синдромом
Алгроува, пов’язані з ахалазією кардії, а не є ознаками мінералокортикоїдної
недостатності. Рівень альдостерону в більшості пацієнтів знаходиться в межах
норми або може бути компенсаторно підвищеним у відповідь на дегідратацію, яка
розвивається внаслідок блювоти.
Причиною даного захворювання є мутації гену АLАDIN, локалізованого на короткому
плечі 12 хромосоми (12q13). АLАDIN-білок ідентифікований зовсім недавно і його
функції тільки вивчаються. Причина АКТГ-резистентності при синдромі Алгроува не
пов’язана з мутаціями в гені рецептора АКТГ, механізм її розвитку на
сьогоднішній день не відомий.
Аутоімунні полігландулярні синдроми
Аутоімунний полігландулярний синдром (АПС) – рідкісна нозологія, яка
характеризується аутоімунним пошкодженням декількох ендокринних і неендокринних
органів. В даний час вивчено два типи цього синдрому – тип 1 і тип 2. У дитячому
віці частіше зустрічається АПС 1 типу. Це унікальне моногенне захворювання з
аутосомно-рецесивним типом спадковості, що має в основі патогенезу аутоімунний
процес. З високою частотою цей синдром зустрічається в популяції іранських
євреїв (1:6000-9000), у фінській популяції (1:25000) та у жителів Сардинії (Північна
Італія). Основними компонентами цього синдрому є шкіряно-слизовий кандидоз,
гіпопаратиреоз і наднирниковозалозна недостатність. Діагноз може бути
встановлений за наявності двох складових. З меншою частотою при АПС-1
зустрічаються інші ендокринопатії (гіпергонадотропний гіпогонадизм, цукровий
діабет 1 типу, аутоімунний гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм), а також аутоімунне
ураження інших органів та систем (хронічний атрофічний гастрит, мальабсорбція,
аутоімунний гепатит, вітіліго, алопеція). Крім того, у хворих на АПС-1
спостерігається ектодермальна дистрофія, кератокон’юнктивіт, холелітіаз. Таким
чином, клінічна картина захворювання досить поліморфна.
Пік маніфестації захворювання спостерігається в ранньому віці. Першим його
проявом є шкіряно-слизовий кандидоз, який частіше виникає у віці до 5 років,
розвивається у 73-100% хворих і вражає шкіру, нігті, слизову оболонку порожнини
рота, піхви і стравоходу. Гіпопаратиреоз найчастіше (73-90%) розвивається у віці
до
10 років, є, як правило, першим проявом ендокринопатій. Первинна наднирникова
недостатність починається у дітей до 15 років.
В період новонародженості слід диференціювати аутоімунний гіпопаратиреоз і
синдром Ді Джоржа, при якому наголос падає на аплазію або гіпоплазію
паращитовидних залоз у поєднанні з гіпоплазією тимусу.
Первинна наднирниковозалозна недостатність зустрічається в 60-100% випадків з
АПС-1 і проявляється дефіцитом глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів.
Існують імунологічні маркери первинної аутоімунної недостатності наднирникових
залоз, які дозволяють прогнозувати її розвиток на доклінічній стадії. Такими
маркерами є антитіла до ряду наднирниковозалозних аутоантигенів (до ферментів
стероїдогенезу, до стероїдопродукуючих клітин).
Адренолейкодистрофія
Частота цього Х-зчепленого рецесивного захворювання складає 1 випадок на
20000 новонароджених хлопчиків. Причиною захворювання є мутації в гені ALD (адренолейкодистрофія),
який розташований на довгому плечі Х-хромосоми (Хq28). Продукт цього гену –
АЛД-протеїн, відноситься до сімейства АТФ-зв’язаних транспортних білків.
АЛД-протеїн відповідає за імпорт довголанцюгових жирних кислот (ДЛЖК) в
пероксисоми, де вони повинні піддаватися окисленню. Без катаболізму ці жирні
кислоти накопичуються в клітинах і руйнують їх. Страждають клітини центральної
нервової системи та стероїдопродукуючі клітини. Не зважаючи на те, що рівень
ДЛЖК збільшений у пацієнтів вже з раннього віку, клінічні ознаки захворювання
з’являються не раніше 3 років. Фенотипічно виділяють швидкопрогресуючу дитячу
церебральну форму (40% в структурі адренолейкодистрофії), яка починає
проявлятися з емоційної лабільності, гіперактивності, проблем із зором, швидко
переходить в деменцію, сліпоту і квадроплегію. Адреномієлопатія (30%) починає
виявлятися до пубертатного періоду і пізніше з м’язової слабкості, ригідності,
дистальної полінейропатії й відрізняється повільним прогресуванням.
Наднирниковозалозна недостатність спостерігається у 70% пацієнтів з
адреномієлопатією. Виділяють також ізольовану наднирниковозалозну недостатність
(15%) як прояв адренолейкодистрофії. Накопичення жирних кислот в гонадах може
призводити до гіпогонадизму. За даними численних досліджень, за умов
адренолейкодистрофії відсутня кореляція «генотип-фенотип».
Приблизно від 1 до 3% жінок є гетерозиготними носіями мутацій АЛД-гена, вони
можуть мати неврологічні порушення, можливо, внаслідок інактивації Х-хромосоми;
у 1,5% таких жінок може розвиватися наднирникова недостатність.
Діагностичним критерієм адренолейкодистрофії є підвищений рівень ДЦЖК в крові.
Виходячи з того, що до 60% пацієнтів з даною патологією в дебюті захворювання
можуть мати тільки наднирниковозалозну недостатність без неврологічних порушень,
визначення ДЦЖК повинне проводитися у всіх хлопчиків з ізольованою первинною
наднирниковою недостатністю. В даний час можливе проведення пренатальної
діагностики в сім’ях, що мають хворих на адренолейкодистрофію. Пренатальна
діагностика заснована на визначенні ДЦЖК в культурі клітин в амніотичній рідині;
більш точним методом є молекулярно-генетичний аналіз АЛД-гену в ДНК з ворсин
хоріону.
Лікування маслом Лоренцо, що проводилося раніше, в даний час вважається
малоефективним. Трансплантація кісткового мозку на доклінічній стадії хвороби
показує хороші результати. В даний час проводиться пробне лікування методом
генної терапії.
Крововилив у надниркові залози
Найчастішою причиною розвитку гострої наднирковозалозної недостатності у
дітей внаслідок крововиливу в наднирники є менінгококцемія (синдром
Уотерхауса-Фрідеріксена) і септичний стан, викликаний Pseudomonas aeruginosa.
Клінічна картина гострої наднирниковозалозної недостатності розвивається раптово
і стрімко, включає гіпотензію або шок (>90% випадків), лихоманку (до 70%),
симптоми «гострого живота» (20%), нудоту і блювоту (50%) та психоневрологічні
прояви (40%). Запідозрити крововилив у наднирники дозволяє різке погіршення
стану дитини, наростання гіперкаліємії, гіпонатріємії, зниження гемоглобіну.
Підтвердити крововилив можливо за допомогою КТ позаочеревинного простору.
Можливою причиною крововиливу в наднирники також є антифосфоліпідний синдром і
ускладнення антикоагулянтної терапії.
Інфекційне ураження надниркових залоз
При туберкульозному процесі в будь-якому органі ураження наднирникових залоз
відбувається гематогеним шляхом. Деструкція наднирників розвивається поступово.
В першу чергу, страждає мозкова речовина, потім – кора наднирників. У початкових
стадіях наднирникові залози збільшуються в розмірах, що визначається при КТ або
МРТдослідженнях, наднирниковозалозна тканина замінюється казеозними масами й
фіброзом. Через деякий час розміри наднирників значно зменшуються, у 50%
пацієнтів виявляються кальцифікати. Проте відсутність збільшених або
кальцифікованих наднирників не виключає їх туберкульозного ураження. За умов
ефективної протитуберкульозної терапії функція наднирників іноді може
відновлюватися.
Дисеміновані мікози також можуть вражати наднирникові залози та викликати
наднирникову недостатність. Рідкісною причиною останньої є сифіліс.
Метастатичне ураження надниркових залоз
Дуже рідкісна причина наднирникової недостатності у дітей. У дорослих
метастатичне ураження зустрічається відносно часто, до 60% випадків раку легенів
і молочної залози мають метастази в наднирники.
Природжена дисфункція кори надниркових залоз
Серед всіх видів порушень стероїдогенезу значну частину складають різні
форми вродженої дисфункції кори наднирників (ВДКН). ВДКН – це група
аутосомно-рецесивних захворювань, в основі яких лежить дефект одного з ферментів
стероїдогенезу. Недостатність ферменту викликає дефіцит кортизолу, який за
механізмом негативного зворотного зв’язку стимулює секрецію КРГ і АКТГ, що, у
свою чергу, призводить до гіперплазії кори наднирників і накопичення сполук, що
утворюються вище за рівень блоку або в обхід його.
Мітохондріальні хвороби
Мітохондріальні хвороби виникають внаслідок делеції або мутацій
мітохондріальної ДНК. Як правило, клінічні прояви мітохондріальних хвороб
включають лактоацидоз, міопатію, нейросенсорну туговухість і катаракту. Множинні
ендокринопатії (цукровий діабет, гіпопаратиреоз, гіпокортицизм) характерні для
синдрому Кернса-Сейра – однієї з трьох основних форм мітохондріальних хвороб.
Діагностика цієї групи захворювань основана на визначенні лактату в крові та
молекулярно-генетичному аналізі мітохондріальної ДНК.
Порушення метаболізму холестерину (Синдром Сміт-Лемлі-Опітц,
SmithLemliOpitz syndrome)
Причиною цього синдрому є дефект ферменту стерол-D7-редуктази, який
каталізує останній етап в синтезі холестерину. Ген ферменту стерол-D7-редуктази
локалізований на довгому плечі 11 хромосоми (11q12-qlЗ). Клінічними проявами
цього синдрому є множинні вади розвитку: мікроцефалія, короткий ніс з відкритими
вперед ніздрями, птоз, світлобоязнь, синдактилія 2-3, гіпоспадія та крипторхізм,
низькорослість, затримка психічного розвитку і наднирниковозалозна недостатність.
Терапія включає дієту, багату холестерином.
Ятрогений гіпокортицизм
Найчастішою причиною центральних форм гіпокортицизму є пригнічення
активності гіпоталамо-гіпофізарних структур тривалим прийомом високих доз
глюкокортикоїдів у пацієнтів з неендокринною патологією (так званий ятрогений
гіпокортицизм).
Продукція кортизолу може бути відновлена після відміни екзогенних
глюкокортикоїдів, проте для цього необхідно чекати тривалий час – від декількох
місяців до року. Навіть при нормальному рівні базального кортизолу реакція на
стрес у таких пацієнтів може бути відсутньою. Про повне відновлення
гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи можна говорити за результатами
стимуляційних тестів з інсуліном або метирапоном.
Пангіпопітуїтаризм
Як вроджений, так і набутий пангіпопітуїтаризм може включати вторинну
наднирникову недостатність. До причин набутого гіпопітуїтаризму відносяться:
новоутворення гіпофізу та гіпоталамусу (краніофарингіоми, астроцитоми, герміноми
та ін.), гранульоматозні процеси (гистіоцитоз та ін.), черепно-мозкові травми,
інфекційні процеси (туберкульоз, гістоплазмоз і ін.), хірургічне втручання на
рівні гіпоталамо-гіпофізарної області, опромінювання голови та шиї.
До вроджених форм гіпопітуїтаризму, які включають наднирниковозалозну
недостатність, відносяться стани, що виникають при дефектах PROP, НЕSХ1, LX3
генів та інші варіанти з невідомою етіологією.
При даних формах гіпокортицизму є множинний дефект гіпофізарних гормонів, який
виявляється супутньою затримкою росту, гіпотиреозом та гіпогонадизмом. Слід
зазначити, що при вроджених формах пангіпопітуїтаризму наднирникова
недостатність виникає набагато пізніше від затримки росту та проявів гіпотиреозу,
часто не має вираженої клінічної картини. Призначення L-тироксину і препаратів
гормону росту пацієнтам з пангіпопітуїтаризмом може спровокувати клінічні прояви
прихованого гіпокортицизму за рахунок прискорення метаболізму кортизолу.
Ізольований дефіцит АКТГ
Ізольований дефіцит АКТГ – надзвичайно рідкісна патологія. В 1998 р.
виявлені мутації в РОМС-гені. Пацієнти, які мають такі мутації, крім
наднирниковозалозної недостатності, мають виражене ожиріння і рудий колір
волосся. У 2001 р. виявлені також мутації в гені ТВХ19. Продукт цього гену бере
участь в ембріональній індукції незрілих клітин гіпофізу в кортикотрофи та
меланотрофи шляхом регуляції експресії гену проопіомеланокортину.
У пацієнтів з ізольованим дефіцитом визначається гіпоплазія наднирникових залоз.
При маніфестації захворювання бувають тяжкі гіпоглікемії в періоді
новонародженості. Мінералокортикоїдної недостатності не виявляється. Лабораторно
рівень кортизолу низький або не визначається; АКТГ в крові не визначається;
вміст катехоламінів знижений. На тлі замісної терапії відновлюється реакція
катехоламінів на стрес. ДиагностикаУ новонароджених і дітей молодшого віку первинна наднирникова недостатність
має яскраві клінічні прояви за рахунок швидкого прогресування симптомів втрати
солі у поєднанні з гіперпігментацією. Велику допомогу діагностиці гіпокортицизму
у цієї групи дітей надає докладний сімейний анамнез і наявність супутньої
патології, характерної для різних нозологічних форм. Лабораторним підтвердженням
діагнозу наднирниковозалозної недостатності є електролітні порушення –
гіпонатріємія та гіперкаліємія. Дані гормональних досліджень показують зниження
рівня базального кортизолу, зниження рівня альдостерону і підвищення активності
реніну плазми. Необхідно вказати, що дослідження рівня кортизолу та альдостерону
є неінформативними при найчастішій причині гіпокортицизму в період
новонародженості – при ВГКН.
Рівень базального кортизолу. При обстеженні дітей старшої вікової групи
з підозрою на гіпокортицизм першим кроком є визначення рівня базального
кортизолу крові. Це дослідження повинно проводитися о 6-8 годині ранку, що
відповідає фізіологічному піку секреції глюкокортикоїдів.
Дослідження рівня вільного кортизолу в добовій сечі може виявитися більш
інформативним, оскільки оцінюється інтегральна секреція кортизолу.
Одночасно з дослідженням кортизолу необхідно досліджувати електроліти крові й
активність реніну плазми, які є лабораторними критеріями мінералокортикоїдної
недостатності.
Тест стимуляції з АКТГ. При підозрі на наднирникову недостатність
наступним етапом діагностики повинен стати тест стимуляції з АКТГ.
Загальноприйнятою є коротка проба з АКТГ. Береться кров для визначення
кортизолу, після чого в/в вводиться 250 мкг синактену (синтетичний аналог АКТГ)
в 5 мл фізіологічного розчину, тривалість інфузії складає 2 хвилини. Потім через
30 і 60 хвилин беруть кров для повторного визначення кортизолу. У нормі рівень
кортизолу при проведенні тесту перевищує 500 нмоль/л. При первинній
наднирниковозалозній недостатності реакція на стимуляцію відсутня або знижена,
підйом кортизолу – менше 500 нмоль/л. При вторинній недостатності наднирників у
більшості хворих реакція на АКТГ відсутня або знижена. Виняток становлять
пацієнти з центральним гіпокортицизмом на ранніх етапах розвитку захворювання.
За відсутності препаратів АКТГ короткої дії можливе проведення аналогічної проби
з препаратом синактен-депо. Після в/м введення 1 мл синактену-депо кров для
визначення кортизолу береться через 10 і 24 години. Результати оцінюються
аналогічно результатів тесту з АКТГ короткої дії.
Описані методи обстеження дозволяють підтвердити наявність у пацієнта
наднирникової недостатності, після чого необхідно диференціювати первинну
недостатність наднирників від її центральних форм. З цією метою показано
дослідження базального рівня АКТГ в плазмі.
Базальний рівень АКТГ. При первинній наднирниковозалозній недостатності
рівень АКТГ перевищує 100 пг/мл, тоді як при вторинний рівень АКТГ знижений або
знаходиться в межах норми. Необхідно відзначити, що короткий час життя АКТГ та
його нестійка структура вимагають дотримання методики збору крові та швидкого її
транспортування.
Для підтвердження наднирникової недостатності й одночасного визначення рівня
ураження гілоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи можливе проведення
інсулінового тесту.
Інсуліновий тест. Спочатку беруть кров для визначення глюкози, кортизолу
і АКТГ, потім в/в вводять інсулін короткої дії з розрахунку 0,1 ОД/кг. Повторно
забір крові проводиться через 15, 30 і 60 хвилин для визначення рівня глюкози,
кортизолу і АКТГ. Критерієм адекватності проби є зниження рівня глікемії менше
2,2 ммоль/л, яке супроводжується клінічними ознаками гіпоглікемії. У нормі
гіпоглікемія, викликана введенням інсуліну, стимулює секрецію КРГ і АКТГ, що
призводить до збільшення рівня кортизолу вище 500 нмоль/л. Підвищення рівня АКТГ
при низькій концентрації кортизолу вказує на первинну наднирникову недостатність.
Проба з метирапоном. Метирапон інгібує фермент 11β-гідроксилазу, яка
каталізує перетворення 11-дезоксикортизолу на кортизол. Прийом метирапону веде
до підвищення рівня 11-дезоксикортизолу і одночасного зниження рівня кортизолу в
крові. Дефіцит кортизолу стимулює секрецію АКТГ, що призводить до подальшого
підвищення рівня 11-дезоксикортизолу. При короткій пробі пацієнт о 24 годині
випиває одноразово метирапон в дозі з розрахунку 30 мкг/кг, забір крові для
визначення 11-дезоксикортизолу і кортизолу проводиться о 8 годині ранку. В нормі
рівень
11-дезоксикортизолу перевищує 190 нмоль/л. При наднирниковій недостатності
рівень 11-дезоксикортизолу менше 190 нмоль/л. Про адекватність проведення проби
свідчить рівень кортизолу, менший 140 нмоль/л. Якщо рівень кортизолу вищий за
140 нмоль/л, це говорить про недостатнє інгібування активності 11β-гідроксилази
та неінформативність результатів даної проби.
Диференціювати первинну і вторинну наднирниковозалозну недостатність можна по
сукупності проби з метирапоном і пробами з АКТГ. У випадку, якщо у пацієнта є
реакція на АКТГ, але відсутня реакція на метирапон, існує велика вірогідність
вторинної наднирникової недостатності.
Проведення тестів з інсуліном та метирапоном у дитячій практиці не набуло
широкого поширення унаслідок їх високої небезпеки для пацієнта. При інсуліновому
тесті у пацієнтів з наднирниковозалозною недостатністю можливий розвиток тяжкої
гіпоглікемії з набряком мозку; метирапоновий тест провокує розвиток
сільвтрачаючого кризу.
У пацієнтів з підтвердженою наднирниковою недостатністю подальше обстеження
повинно бути направлене на виявлення причини розвитку гіпокортицизму. ЛечениеТерапія наднирниковозалозної недостатності життєво необхідна. Замісна
терапія проводиться глюкокортикоїдами і, за необхідності, – мінералокортикоїдами.
Таблиця. Порівняльна характеристика кортикостероїдних препаратів
Замісна терапія глюкокортикоїдами
Препаратом вибору у дітей є гідрокортизон – аналог кортизолу з
найменшим ростопригнічуючим ефектом. Терапія кортизоном не має переваг перед
гідрокортизоном.
Фізіологічна секреція кортизолу, в середньому, складає 6-8 мг/м2/добу
в дітей та підлітків. Отже, доза замісної терапії з урахуванням всмоктування й
метаболічної біодоступності при пероральному прийомі складатиме 10-12 мг/м2/добу
гідрокортизону, рівномірно розділених на 3 прийоми. Проте є ряд труднощів у
виборі оптимального режиму дозування препарату. Імітувати фізіологічний добовий
ритм секреції кортизолу неможливо, оскільки максимальний рівень його в крові
доводиться на
3-4 години ранку, а пік концентрації гідрокортизону при пероральному прийомі
вдається створити через декілька годин від початку лікування. У зв’язку з цим,
багато пацієнтів відчувають слабкість, нудоту і головний біль при пробудженні.
Ці скарги проходять через 30-40 хвилин після прийому ранішньої дози препарату.
Цієї проблеми можна уникнути, замінивши короткоживучий гідрокортизон на
препарати тривалої дії (преднізолон, дексаметазон), застосовуючи їх у вечірні
години. Деякі автори пропонують приймати дексаметазон на ніч з додаванням
гідрокортизону об 11-12 годині дня.
Схеми терапії з використанням глюкокортикоїдів тривалої дії можна застосовувати
у дорослих пацієнтів, але ці препарати непридатні в дитячій практиці у зв’язку з
вираженим ростопригнічувальним ефектом й труднощами дозування у маленьких дітей.
Не дивлячись на розрахункову дозу гідрокортизону 10-12 мг/м2/добу,
індивідуальна потреба у різних пацієнтів може коливатися від 5 до 20 мг/м2/добу.
Підбір адекватної дози глюкокортикоїдів проводиться, в першу чергу, на підставі
клінічної картини. При недостатній дозі гідрокортизону у хворих виникають
слабкість, гіперпігментація, гіпотензія, підвищена чутливість до інфекційних
захворювань та існує ризик розвитку нічної гіпоглікемії. Ознаками передозування
глюкокортикоїдів є гальмування темпів росту та скелетного дозрівання, надмірна
динаміка збільшення ваги, поява стрій на шкірі, підвищення артеріального тиску
та остеопороз.
Лабораторних критеріїв для підбору адекватної дози глюкокортикоїдів, крім рівня
АКТГ, не існує. Але немає необхідності добиватися повного пригнічення АКТГ, тому
що за умов цього не вдається уникнути симптомів передозування глюкокортикоїдів.
Замісна терапія мінералокортикоїдами
Терапія мінералокортикоїдами проводиться хворим з первинною
наднирниковозалозною недостатністю та ізольованим гіпоальдостеронізмом.
Використовується препарат флудрокортизон в дозі 0,05-0,2 мг/добу. Орієнтуватися
у підборі дози замісної терапії, як і у випадку з глюкокортикоїдами, необхідно
виходячи з клінічних проявів. Лабораторними критеріями мінералокортикоїдної
недостатності є підвищення рівня реніну й схильність до гіперкаліємії.
Симптомами передозування препарату є артеріальна гіпертензія, брадикардія,
уповільнення швидкості росту та пригнічення активності реніну плазми. Підвищення
дози кортинефу зазвичай потрібно влітку у пацієнтів, які мешкають в умовах
спекотного клімату, у зв’язку з тим, що недостатність альдостерону призводить до
підвищеного виведення натрію через потові залози. Грудним дітям, на додаток до
мінералокортикоїдів, зазвичай потрібне додавання до їжі хлористого натрію або
куховарської солі (1-2 г/добу).
Ендогенна секреція кортизолу в здорових людей підвищується у випадках
інтеркурентних захворювань і оперативних втручань. В даній ситуації пацієнтам з
наднирниковозалозною недостатністю необхідно збільшувати дозу глюкокортикоїдів в
2-3 рази, рівномірно протягом доби. За неможливості перорального прийому
препаратів необхідне в/м або в/в введення гідрокортизону в збільшеній дозі. Дозу
мінералокортикоїдів залишають незмінною.
Терапія адреналової кризи
При декомпенсації захворювання у пацієнтів з гіпокортицизмом
лікувальні заходи повинні починатися негайно. В першу чергу, зусилля лікаря
повинні бути направлені на корекцію водно-електролітних порушень. Проводиться
масивна інфузійна терапія розчинами хлористого натрію 0,9% і глюкози 5-10% з
розрахунку 450 мл/м2 протягом першої години, потім – по 2-3 л/м2
на добу. Одночасно в/в вводиться гідрокортизон в дозі 200-300 мг/м2/добу,
розділеною на 4-6 прийомів. Після досягнення стабільного стану, нормалізації
артеріального тиску і корекції електролітних порушень хворий переводиться на
пероральний прийом гідрокортизону з додаванням флудрокортизону.
Диспансеризація
Діти, хворі на недостатність наднирникових залоз, повинні знаходитись на
диспансерному обліку протягом всього життя, двічі на рік оглядатись
ендокринологом та іншими вузькими спеціалістами з проведенням всебічного
лабораторного та функціонального обстеження.
Передумовою успішної терапії наднирникової недостатності є навчання пацієнта і
його батьків правилам корекції дози препаратів. Кожен пацієнт повинен мати при
собі ідентифікаційну карту з інформацією про діагноз, терапію, яку він отримує,
і телефон медичної установи, де хворий стоїть на обліку. Юридические аспектыЗагальна добровільна форма інформованої згоди на медичне, в тому числі
хірургічне, втручання, яку погоджують підписом батьки чи опікуни неповнолітніх
дітей, або повнолітні пацієнти.
|
|
