Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Детский эндокринолог

Рациональная диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков

Порушення статевого диференціювання

Общая информация
Інтерсексуалізм об’єднує групу вроджених, різних за етіологією та патогенезом, захворювань репродуктивної системи, при яких спостерігається невідповідність одного або деяких компонентів, які визначають стать пацієнта. Інтерсексуалізм може бути діагностований в будь-якому віці, але найчастіше – при народженні дитини або в період статевого дозрівання.
Виділяють дві клінічні форми інтерсексуалізму – з неправильною будовою зовнішніх статевих органів і без аномалії.
Гермафродитизм або двоєстатевість – варіант інтерсексуалізму, коли спостерігається неозначена будова зовнішніх геніталій, що утруднює визначення статевої приналежності.
Формування статевого апарату проходить ряд етапів: формування гонад, внутрішніх і зовнішніх статевих органів і вторинних статевих ознак.
Генетична стать майбутньої дитини формується в момент злиття яйцеклітини і сперматозоїда і залежить від каріотипу зиготи. При заплідненні яйцеклітини сперматозоїдом, який несе Х-хромосому, генетична стать майбутньої дитини – жіноча (набір хромосом ХХ). При заплідненні яйцеклітини сперматозоїдом, який несе Y-хромосому, генетична стать – чоловіча. Генетична стать визначається не тільки статевими хромосомами, але і генами, локалізованими на аутосомах, які відповідають за рівень ферментних систем, що приймають участь в синтезі статевих гормонів і генами, відповідальними за чутливість тканин до статевих гормонів.
Генетична стать зумовлює гонадну стать. Гонадна стать (формування чоловічих або жіночих статевих залоз) відповідає за становлення фенотипічної статі (формування статевих протоків, зовнішніх статевих органів за чоловічим або жіночим типом).
Етіологія і патогенез
Статеве диференціювання може порушитися на будь-якому етапі. Це порушення викликається абераціями статевих хромосом, мутаціями генів, які приймають участь у становленні гонадної або фенотипічної статі, а також негенетичними причинами (наприклад, прийомом вірилізуючих лікарських препаратів під час вагітності).
Причини порушення генетичної статі:
1. Зміна числа і структури статевих хромосом. Наприклад, класичні варіанти синдрому Клайнфельтера (каріотип 47,ХХY) і синдрому Шерешевського-Тернера (СШТ) (каріотип 45,X) обумовлені нерозходженням статевих хромосом в мейозі при гаметогенезі. Синдром СШТ може бути обумовлений делецією однієї з X-хромосом (наприклад, 46,X [del.Xp]).
2. Мозаїцизм за статевими хромосомами (XX/XY). Такий мозаїцизм знаходять у третини хворих із справжнім гермафродитизмом.
3. Крапельні мутації гена на статевих хромосомах. Наприклад, мутації гена SRY на Y-хромосомі.
Диференціювання чоловічої гонади визначається генетичною статтю і залежить від взаємодії ряду генів, які відповідають за детермінацію і диференціювання статі. При порушенні цього процесу диференціювання гонади за чоловічим типом, як правило, не відбувається, або гонади диференціюються, але починається їх регрес.
Диференціювання внутрішніх і зовнішніх геніталій за чоловічим типом – гормонально залежний процес, і, відповідно, найбільш вразливий. При порушенні регуляції, синтезу, секреції, метаболізму чоловічих статевих гормонів, зміні чутливості органів-мішеней до них, екзогенному введенні препаратів з антиандрогенним ефектом розвиваються різні аномалії будови геніталій. Будова внутрішніх і зовнішніх геніталій, залежно від ступеня ураження, може бути від майже нормальної жіночої до майже нормальної чоловічої. Найчастішою є інтерсексуальна будова геніталій.
Диференціювання гонад за жіночим типом проходить за відсутності в геномі
матеріалу Y хромосоми, яка несе детермінуючий ген SRY, і дві Х-хромосоми. Диференціювання внутрішніх і зовнішніх жіночих геніталій проходить без будь-яких гормональних впливів. Ендогенна гіперандрогенія або екзогенне введення препаратів, які мають андрогенний ефект, призводить до маскулінізації геніталій плоду жіночої статі. Ступінь вірилізації зовнішніх геніталій залежить від часу впливу, його тривалості та інтенсивності. Так, надлишок андрогенів до 14 тижня гестації спричиняє зрощення губно-калиткових складок, після 14 тижня – тільки гіпертрофію клітора. Вірилізація стосується, як правило, зовнішніх статевих органів, тоді як для диференціювання внутрішніх геніталій за чоловічим типом потрібна висока концентрація тестостерону.
Етіологія основних форм гермафродитизму наведена в таблиці 1.

Таблиця 2. Етіологія основних форм порушень статевого диференціювання без гермафродитизму
Клініка гермафродитизму одноманітна і відрізняється лише ступенем аномалій зовнішніх геніталій. Залежно від будови гонад, виділяють такі форми: інтерсексуалізму (таблиця 3).

 

 

Классификая и примеры формулировки диагноза

Класифікація порушень статевого розвитку
1. Несправжній чоловічий гермафродитизм
дизгенезія яєчок.
Чиста дизгенезія яєчок.
Змішана дизгенезія яєчок.
Синдром рудиментарних яєчок.
Вроджені дефекти біосинтезу тестостерону.
Дефіцит десмолази.
Дефіцит 3β-ОН-дегідрогенази.
Дефіцит 17,20-ліази.
Дефіцит 17β-ОН-дегідрогенази.
Дефіцит 5α-редуктази.
2. Несправжній жіночий гермафродитизм
Вроджена дисфункція кори наднирників.
Ненаднирникові форми.
3. Справжній гермафродитизм
4. Порушення статевого диференціювання без гермафродитизму
дизгенезія гонад (синдром Шерешевського-Тернера, чиста дизгенезія гонад з каріотипами 46ХХ і 46ХУ).
дизгенезія сім’яних канальців (Синдром Клайнфельтера).
Синдром нечутливості до андрогенів (синдром тестикулярної фемінізації, повна форма).

Таблиця 4. Клініка основних форм гермафродитизму (частина 1, частина 2)

Для клініки різних форм порушень статевого диференціювання без гермафродитизму характерна: правильна за жіночим або чоловічим типом будова зовнішніх геніталій і поява симптомів гіпогонадизму в пубертатному віці. У більшості хворих спостерігається порушення росту, стигми дизембріогенезу, вроджені вади розвитку, які допомагають запідозрити цю патологію в ранньому дитинстві.

Таблиця 5. Клінічні особливості порушень статевого диференціювання без гермафродитизму

В розділі детальніше представлені форми інтерсексуалізму, які зустрічаються найчастіше. Інші варіанти вроджених аномалій статевого розвитку розглянуті лише в плані диференційної діагностики.
1. Несправжній чоловічий гермафродитизм
Змішана дизгенезія яєчок – найпоширеніша форма несправжнього чоловічого гермафродитизму. Характерною ознакою змішаної дизгенезії яєчок є наявність мозаїчного каріотипу 45,ХО/46,XY, складніші варіанти мозаїцизму (XY/XXY, XY/XYY, XO/XOXY, XO/X/XYY, XO/XX/XY) виявляються рідше.
Найважливішою діагностичною ознакою змішаної дизгенезії яєчок є наявність у хворого лише одного яєчка, з другого боку знаходять стрек, або ж його не знаходять. Гістологічно в рудиментарній гонаді діагностують фіброз, іноді в такій гонаді знаходять клітини Лейдіга і окремі сім’яні канальці.
Статева залоза має ознаки пошкодження вродженого характеру. У всіх хворих спостерігається порушення сперматогенної функції та ознаки дизгенезії гонади. Однак потрібно відзначити, що у більшості хворих з такою патологією гонади при пальпації (розміри і консистенція) справляють враження більш збережених, аніж при інших варіантах несправжнього чоловічого гермафродитизму.
Внутрішні геніталії хворих зі змішаною дизгенезією яєчок розвинені за жіночим типом. Зовнішні геніталії мають бісексуальну будову з варіантами від ближчих до жіночих до ближчих до чоловічих. Уретра відкривається в урогенітальному синусі, калитка розщеплена.
За клінічним перебігом виділяють 3 форми дизгенезії гонад:
• Тернероїдний тип з низькорослістю і соматичними ознаками СШТ. Як правило, дизгенетичний тестикул – з одного боку і відсутня гонада – з іншого (недиференційований тяж, стрек).
• Євнухоїдний тип – недостатня активність тестикулів, як в ембріогенезі, так і в пубертатному періоді. У цих хворих будова зовнішніх геніталій ближча до жіночої, ознаки вірилізації в пубертатному віці відсутні, тілобудова має євнухоїдні риси, статеве оволосіння зберігає жіночий тип.
• Андроїдний тип – посилення андрогенної активності в пубертатному віці, будова зовнішніх геніталій, оволосіння і архітектоніка тіла близькі до чоловічих.
При євнухоїному типі дизгенезії тестикулів у більшості хворих при народженні визначають жіночу громадянську стать. Хворим з тернероїдною формою змішаної дизгенезії яєчок, незважаючи на перспективу вираженої андрогенізації в періоді пубертації, присвоюється жіноча громадянська стать, тому що хворі, як правило, низькорослі. При андроїдному типі дизгенезії тестикулів в більшості випадків присвоюється чоловіча громадянська стать.
Принципово важливою ознакою змішаної дизгенезії тестикулів є особливість перебігу пубертатного періоду. При цій патології під час пубертатного періоду розвивається виражена андрогенізація фенотипу при фемінній будові зовнішніх геніталій при народженні й обов’язковою наявністю внутрішніх геніталій жіночого типу. Майже у всіх хворих зі змішаною дизгенезією в нормальні строки або з невеликою затримкою з’являються вторинні статеві ознаки чоловічого типу: статеве оволосіння, чоловіча архітектоніка скелету, низький голос, збільшується в розмірах фалос.
Таким чином, для змішаної дизгенезії яєчок характерними є такі ознаки: наявність мозаїчного каріотипу з клоном ХО, наявність лише одного функціонуючого яєчка, змішана будова зовнішніх геніталій, розвиток внутрішніх геніталій за жіночим типом, розвиток вторинних статевих ознак в пубертатному періоді за чоловічим типом.
Гонадектомія є обов’язковою, незалежно від обраної статі, через високий ризик малігнізації дизгенетичних гонад. В пубертатному періоді призначається терапія статевими гормонами.
Дефіцит 5-α-редуктази
В андрогенозалежних тканинах активною формою тестостерону (Т) є дигідротестостерон (ДГТ). При дефіциті 5-α-редуктази порушується метаболізм Т в ДГТ. В періоді гестації для формування статевого члена, пеніальної уретри і калитки необхідний ДГТ. Порушення метаболізму тестостерону – причина неповної маскулінізації зовнішніх геніталій у хворих з дефіцитом 5-α-редуктази. Як правило, при народженні зовнішні геніталії мають фемінний вигляд: статевий член недорозвинений, кавернозні тіла недиференційовані, гіпоспадія (урогенітальний синус, сліпа вагіна), статеві протоки чоловічого типу, яєчка нормальних розмірів, консистенції, інколи – крипторхізм. Однак передміхурова залоза недорозвинена, вторинне оволосіння недостатнє, acne vulgaris – не властиві. На фоні пубертату за рахунок збільшення активності 5-α-редуктази спостерігається спонтанна андрогенізація, у хворих в нормальні строки з’являються вторинні статеві ознаки за чоловічим типом (збільшуються в розмірі й пігментуються фалос, калитка). При гормональному обстеженні визначається нормальний рівень Т і низький – ДГТ (у відповідь на введення ХГ), рівень Т підвищується, однак рівень ДТТ залишається низьким, відношення Т/ДГТ > 35.
Враховуючи вірогідність андрогенізації зовнішніх геніталій, в післяпубертатному віці у хворих з дефіцитом 5-α-редуктази більше показана чоловіча паспортна стать. В сумнівних випадках потрібно орієнтуватися на результати проби з депо-тестостероном.
Синдром резистентності до андрогенів
Тестикулярна фемінізація: повна або часткова нечутливість рецепторів до андрогенів при мутаціях в гені андрогенового рецептора (Xg 11-12).
Синдром тестикулярної фемінізації характеризується нечутливістю тканин-мішеней у хворих з генетичною і гонадною чоловічою статтю до андрогенів при збереженні чутливості до естрогенів. В патогенезі синдрому має значення абсолютна андрогенна недієздатність. Статевий хроматин – негативний. Каріотип – 46,XY. Гонади – анатомічно правильно сформовані тестикули, знаходяться частіше екстраабдомінально: в пахових каналах або великих статевих губах, рідше – в черевній порожнині.
Внутрішні геніталії представлені придатком яєчка, сім’явивідним протоком. Передміхурова залоза відсутня.
Зовнішні статеві органи – жіночого типу, інколи – з гіпертрофією клітора, як правило, є сліпий вагінальний відросток. Всі хворі з синдромом тестикулярної фемінізації мають з народження жіночу громадянську стать.
На фоні пубертатного періоду розвиваються вторинні статеві ознаки жіночого типу, лише статеве оволосіння у більшості хворих слабо виражене або зовсім відсутнє. Ця обставина, а пізніше – аменорея і безпліддя – змушують цих пацієнтів звертатися за допомогою до лікаря.
В тих випадках, коли гонади розташовані у великих статевих губах або по ходу пахового каналу, діагноз синдрому тестикулярної фемінізації можливо поставити в ранньому віці.
Таким чином, для синдрому повної тестикулярної фемінізації характерний абсолютно жіночий фенотип, тому в дитячому віці такі хворі виявляються лише при екстраабдомінальному розташуванні яєчок або за наявності яєчок в грижовому мішку.
Синдром неповної тестикулярної фемінізації характеризується наявністю змішаного фенотипу. Змішана будова зовнішніх статевих органів при народженні й деяка андрогенізація на фоні пубертатного періоду обумовлена збереженням часткової чутливості до андрогенів. Внутрішні геніталії у хворих завжди чоловічого типу, вагіна закінчується сліпо і відкривається на промежині урогенітальним синусом.
Гонади при цій формі захворювання за розмірами відповідають віковим критеріям і гістологічно – диференційованіші, аніж при синдромі повної тестикулярної фемінізації. На фоні пубертатного періоду у хворих часто розвивається гінекомастія і водночас можуть бути виражені симптоми андрогенізації: збільшується в розмірах клітор, маскулінізується тілобудова, з’являється статеве оволосіння. Однак оволосіння на обличчі практично не буває. Зрідка при порушенні чутливості до естрогенів спостерігається виражений гіпогонадизм.
При цій формі несправжнього чоловічого гермафродитизму неможливо передбачити характер пубертатного періоду.
2. Несправжній жіночий гермафродитизм
Для розвитку цього синдрому потрібний внутрішньоутробний надлишок андрогенів за наявності у плоду каріотипу 46, ХХ. Надлишок андрогенів може створюватися як самим плодом, так і виникати в материнському організмі.
Перша ситуація розвивається при вірильних формах гіперплазії кори наднирників у плоду (див. вище). Друга виникає внаслідок секреторної дії материнських пухлин – андростером різної локалізації, а також за наявності у матері вродженої дисфункції кори наднирників. Доволі рідко причиною несправжнього жіночого гермафродитизму може бути ятрогенна вірилізація – наслідок вживання матір’ю препаратів з андрогенними властивостями, гестагенів.
Єдиною ознакою захворювання є інтерсексуальна будова зовнішніх статевих органів. Каріотип у хворих завжди жіночий, гонади і внутрішні геніталії сформовані за жіночим типом, зовнішні – вірилізовані.
Ступінь вірилізації зовнішніх геніталій при цій формі несправжнього жіночого гермафродитизму (НЖГ) менша, ніж при вродженій дисфункції кори наднирників.
Гіпертрофія та вірилізація клітора спостерігається у всіх хворих з несправжнім жіночим гермафродитизмом. Крім того, інколи буває зрощення великих статевих губ, урогенітальний синус за типом гіпоспадії. Фізичний і статевий розвиток, як правило, нормальний. Вторинні статеві ознаки у хворих завжди жіночого типу і з’являються у відповідні строки.
Несправжній жіночий гермафродитизм оваріального генезу
За останні роки з’являються повідомлення про порушення функції яєчників у хворих на НЖГ. При цьому у хворих на НЖГ буває виражена вірилізація зовнішніх геніталій (гіпертрофія клітора, зрощення великих статевих губ, урогенітальний синус). Матері дівчат були здоровими і під час вагітності не приймали ніяких гормональних препаратів. Припускають, що в результаті генетичної патології порушується стероїдогенез в яєчниках плоду, що є причиною підвищеного синтезу андрогенів в період гестації і гермафродитної будови зовнішніх геніталій. Останнє стає причиною андрогенізації на фоні пубертатного періоду і полікистозних змінах в яєчниках.
У деяких хворих клініка НЖГ поєднується з гіпогонадизмом.
Таким чином, для даного варіанту гермафродитизму характерна вірилізація зовнішніх геніталій і патологія пубертатного періоду. При цьому у одних хворих на фоні пубертатного періоду прогресує вірилізація, у інших – гіпогонадизм.
3. Справжній гермафродитизм
Для цього виду порушення статевої диференціації характерна наявність у одного індивідууму двох статевих залоз різної статі, або гонади змішаного типу (овотестіс).
Справжній гермафродитизм характеризується:
· різними варіантами каріотипу від 46,ХХ до 46,ХY. У більшості хворих каріотип – 46,ХХ/46,ХХY;
· двостатевими гонадами, які представлені яєчком з одного боку, яєчником або овотестіс з протилежного боку; овотестіс з обох боків; часто діагностують односторонній чи двосторонній крипторхізм;
· змішаною будовою внутрішніх геніталій;
· інтерсексуальною будовою зовнішніх геніталій.
Будова внутрішніх геніталій. На боці яєчка знаходиться придаток сім’яника, сім’явиносячий проток, на боці яєчника – матка і маточна труба.
Будова зовнішніх геніталій. Залежить від функціональної активності яєчка в період ембріогенезу і може бути жіночою з гіпертрофією клітора, інтерсексуальною або майже чоловічою з одностороннім крипторхізмом.
Розвиток вторинних статевих ознак. Залежно від функціональної активності гонад, статевий розвиток в пубертатному періоді може проходити за чоловічим, жіночим типом або бути відсутнім.
Наявність матки, вагіни, овотестіс і оваріальної тканини дозволяє пацієнтам добре адаптуватися в жіночій статі.
В тих випадках, коли маскулінізація зовнішніх геніталій задовільна, можливий вибір чоловічої статі виховання, однак видалення гонад, як овотестіс, так і тестикул обов’язкове, так як при справжньому гермафродитизмі буває високий ризик малігнізації тестикулярної тканини. З пубертатного віку проводиться замісна терапія чоловічими статевими гормонами.
Таким чином, справжній гермафродитизм характеризується змішаною будовою гонад, зовнішніх і внутрішніх геніталій, вторинних статевих ознак.
4. Порушення статевого диференціювання без гермафродитизму
Синдром Шерешевського-Тернера – агенезія або дизгенезія гонад з характерними вадами соматичного розвитку і низькорослістю. Цитогенетична картина синдрому Шерешевського-Тернера представлена частковою або повною відсутністю другої статевої хромосоми (Х або Y). Чиста 45,Х моносомія зустрічається тільки у
60% хворих, мозаїцизм 45,Х/46,ХХ виявляють у 13% пацієнтів з СШТ і в 6% випадків зустрічаються структурні аномалії Х-хромосоми; ізохромосома Х(І), кільцева Х-хромосома Z(Х), делеція короткого плеча Х-хромосоми (Хр-), делеція довгого плеча Х-хромосоми (Хq-).
Клінічні прояви СШТ різноманітні й ступінь їх вираженості надзвичайно варіабельний. Головними симптомами, які присутні у більшості хворих із СШТ, є порушення росту і гіпергонадотропний гіпогонадизм. Характерним для СШТ є наявність статевого інфантилізму.
Відставання в рості буває вже в періоді гестації; на момент народження діти з СШТ відстають у рості й масі тіла на 1-1,5 SD. В перші 2-3 роки темпи росту відносно стабільні. З трьох років швидкість росту починає прогресивно знижуватися. У пубертатному віці ростовий стрибок відсутній і відставання в рості стає максимальним.
Кінцевий ріст дівчаток з СШТ, які не отримували ростостимулюючу терапію, знаходиться в межах 140-147 см. Кращий прогноз кінцевого росту мають пацієнти з мозаїчним варіантом (45, ХО/46,ХХ) СШТ. На кінцевий ріст впливає ріст батьків і можливий спонтанний пубертат, який сприяє швидкому синостозуванню кісток. Ведучу роль в патогенезі низькорослості при СШТ грають генетичні порушення, обумовлені делецією гена SHOX.
В клінічній картині захворювання у більшості хворих має місце ряд характерних аномалій розвитку: коротка шия, широкі плечі, відносне укорочення нижньої половини тулуба, широко поставлені бліді маленькі втягнуті соски, вдавлення в нижній частині грудини, низький ріст волосся на шиї, епікантус, готичне тверде піднебіння, cubitus valgus, аномалії розвитку пальців кистей і стоп, велика кількість невусів, вітіліго, птоз та інші.
Однією з провідних ознак СШТ є лімфостаз (набряки гомілок, стоп, кистей рук вже у перші дні життя дитини). Як правило, набряки бувають у пацієнтів з моносомією ХО й відсутні при мозаїчних формах СШТ. Характерні різні аномалії розвитку внутрішніх органів, в першу чергу, сечової системи – підковоподібна нирка, ектопія нирок, подвоєння сечоводів. Аномалії розвитку сечової системи і різні серцево-судинні порушення у вигляді коарктації аорти, транспозиції судин є причиною вираженої артеріальної гіпертензії.
У третини пацієнтів бувають аномалії формування вушних раковин, прогресуючі середні отити, сенсорні порушення слуху. Частими у пацієнтів з СШТ є АІТ із спонтанним гіпотиреозом.
Гіпогонадизм зустрічається у 95-98% пацієнтів з СШТ. В поодиноких випадках (5-7%) у дівчат з мозаїчним варіантом СШТ збережена оваріальна функція. Відомі випадки спонтанних вагітностей і пологів у жінок з СШТ. Особливої уваги заслуговують випадки СШТ із мозаїчним каріотипом, який містить Y-хромосому (45,ХО/46,ХY) – 2-3%.
Наявність Y-хромосоми або її маркерів підвищує ризик розвитку гонадобластоми. Тому за наявності в каріотипі хворих СШТ Y-хромосоми або її маркера застосовують превентивну гонадектомію.

 

Диагностика
В переважній більшості хворих поставити діагноз гермафродитизму легко. Значно складніше встановити варіант гермафродитизму. В зв’язку з цим, всі методи обстеження хворих гермафродитизмом направлені на встановлення статі гонад, уточнення їх функціональної активності – варіанту гермафродитизму.
Діагностика порушень статевого диференціювання включає такі етапи:
• оцінку будови, ступеня вірилізації зовнішніх статевих органів, вираженості вторинних і третинних статевих ознак;
• оцінку розмірів, положення, форми і консистенції гонад;
• антропометрію, визначення типу тілобудови, наявність вроджених мікроаномалій і інших вад розвитку;
• визначення статевого хроматину, каріотипу, за необхідності – молекулярно-цитогенетичне дослідження;
• візуалізацію внутрішніх геніталій: ультросонографію, генітографію, за необхідності – лапароскопію (лапаротомію) з біопсією гонад;
• дослідження базальних рівнів гормонів гіпофізу, наднирників і статевих залоз;
• проведення функціональних проб з хоріонічним гонадотропіном і/або депотестостероном;
• пробне лікування андрогенами;
• консультація гінеколога, уролога, ендокринолога.
Методи обстеження
• Вивчення сімейного анамнезу, оскільки деякі варіанти інтерсексуалізму мають чітко сімейний характер. Діагноз синдрому тестикулярної фемінізації або вродженої дисфункції кори наднирників у дитини із змішаною будовою геніталій не викликає сумніву, коли в сім’ї є діти з подібною патологією. Потрібно звертати увагу, наприклад, на те, що у матерів дітей з тестикулярною фемінізацією пізно починались місячні, було недостатнім вторинне оволосіння.
• Вивчення даних фізичного і статевого розвитку: оцінюють ріст, масу тіла, рентгенвік, пропорції тіла, характер і ступінь вираженості вторинних статевих ознак. Наявність у дитини симптомів передчасного статевого розвитку в поєднанні з гермафродитною будовою геніталій є патогномонічним для вродженої дисфункції кори наднирників. Затримка росту при рентгенвіці, який відповідає паспортному, характерна для СШТ і змішаної дизгенезії яєчок. Для цих же варіантів інтерсексуалізму характерні різні вроджені диспластичні симптоми.
• Пальпація гонад. За наявності гонад в калитці (великих статевих губах або по ходу пахового каналу) можливо з впевненістю виключити несправжній жіночий інтерсексуалізм, оскільки яєчники завжди знаходяться внутрішньочеревно. Розмір і консистенція тестикулів допомагає уточнити їх пошкодження і висунути припущення про функціональну активність.
• Візуалізація внутрішніх статевих органів.
Для уточнення будови внутрішніх геніталій, наднирників найпростішим і найбезпечнішим є ультразвукове дослідження органів малого тазу. Але цей метод у 20-25% (за Е.П. Касаткіною) випадках неінформативний. Тому для уточнення наявності, будови, розмірів урогенітального синусу, вагіни і матки всім хворим на гермафродитизм потрібно провести генітографію. Найнадійнішим методом візуалізації внутрішніх геніталій є лапароскопія і лапаротомія з гістологічним дослідженням гонад.
• Генетичне обстеження
Визначення статевого хроматину по Х і Y-хромосомі – перший і обов’язковий етап генетичного обстеження. Крім того, всім хворим потрібно провести каріотипування і – за необхідності – молекулярно-цитогенетичне обстеження.
• Гормональне обстеження
Спектр гормональних досліджень, необхідних для уточнення форми гермафродитизму і прогнозу захворювання, дуже великий: АКТГ, гонадотропіни, 17-ОН-прогестерон, дигідротестостерон, андростендіон, тестостерон, екскреція 17-КС та інші.
Високу інформативність в плані диференціальної діагностики синдрому тестикулярної фемінізації й дефіциту 5α-редуктази мають методи визначення чутливості андрогенозалежних тканин до тестостерону і активності 5­α-редуктази.
З цією метою в клінічній практиці широко використовують пробу з введенням депо-тестостерону. Протягом двох місяців хворому, незалежно від віку, вводять пролонгований препарат тестостерону із розрахунку 100 мг/м2 1 раз на 2 тижні. Під час тесту при нормальній чутливості до андрогенів розміри фалосу збільшуються, досягають середніх значень, з’являється почервоніння і пігментація калитки, ерекції, що дозволяє припустити нормальну чутливість до тестостерону, і, таким чином, уточнити діагноз гермафродитизму й прогнозувати високу ефективність терапії андрогенами.
Тест застосовують, в першу чергу, для диференційної діагностики неповної форми синдрому тестикулярної фемінізації від інших форм несправжнього чоловічого гермафродитизму.
Тест з хоріогонічним гонадотропіном (ХГ). Проба з введенням ХГ допомагає уточнити функціональну активність гонад і рівень порушень стероїдогенезу. Внутрішньом’язово вводять ХГ в дозі 1500 ОД на 1, 3, 5 день. Рівні тестостерону і дигідротестостерону в крові визначають до і через 24-48 годин після останньої ін’єкції ХГ. У хворих з дефіцитом 5­α-редуктази співвідношення Т/ДГТ більше 35.

Диференційна діагностика
Принципи вибору статі
Диференціальна діагностика гермафродитизму основана на даних клініки, каріотипування, результатах візуалізації внутрішніх геніталій, результатах гормональних досліджень. При цьому потрібно враховувати стан гонад, будову внутрішніх і зовнішніх геніталій, можливість їх корекції відповідно до вибраної статі, а також особливості перебігу пубертату (фемінізація, андрогенізація або гіпогонадизм), що визначає необхідність і характер гормональної терапії.
Відсутність гонад при пальпації дозволяє думати, що у новонародженого – НЖГ, в той же час, наявність гонад свідчить на користь НЧГ.
Потрібно провести дослідження статевого хроматину і каріотипу, які дозволять виділити всі випадки НЖГ (каріотип 46,ХХ), причиною якого найчастіше є вроджена дисфункція кори наднирників. Значно рідше причиною бісексуальної будови зовнішніх геніталій при каріотипі 46,ХХ є справжній гермафродитизм, дефіцит ароматази або екзогенна андрогенізація.
При НЖГ паспортна стать завжди жіноча.
В тих випадках, коли гонади пальпуються в розщепленій калитці чи пахових каналах і визначається негативний статевий хроматин, каріотип 46,ХY, передбачається наявність змішаної тестикулярної дизгенезії яєчок або інші варіанти НЧГ (схема 1).
Наступним ступенем діагностики є УЗД внутрішніх статевих органів. Наявність матки, фалопієвих труб, верхньої третини вагіни дозволяє діагностувати синдром змішаної дизгенезії тестикул. Відсутність матки, придатків, наявність вагінального відростку, який сліпо закінчується, є характерним для всіх варіантів НЧГ.
Дефіцит 5­α-редуктази, як причина НЧГ, зустрічається відносно часто. Рання діагностика дефіциту 5­α-редуктази важлива, оскільки ці хворі добре адаптуються без гормональної корекції в чоловічій статі. Діагноз ставлять по підвищенню коефіцієнту Т/ДГТ (>35) у відповідь на стимуляцію ХГ.
Синдром андрогенової нечутливості (тестикулярна фемінізація) – найчастіша причина НЧГ. Захворювання може вражати членів однієї сім’ї, тому сімейний анамнез принципово важливий для діагностики цієї форми захворювання. Повна форма ТФ, як правило, діагностується лише в періоді пубертації. Основою діагностики служить визначення каріотипу 46,ХY у пацієнток з первинною аменореєю і відсутністю статевого оволосіння.
Неповну форму ТФ дуже складно диференціювати від інших форм НЧГ.
Практичне значення для діагностики має визначення чутливості до андрогенів з введенням пролонгованих препаратів тестостерону. При задовільній чутливості до андрогенів у період лікування значно збільшується в розмірах статевий член, з’являються ерекції. Позитивна реакція на введення тестостерону характерна для дефіциту 5α-редуктази (синдрома Рейфенштейна). В цих випадках можливо чекати задовільної адаптації пацієнта в чоловічій статі.
Значно складніше вирішується питання з вибору статі у хворих із змішаною дизгенезією тестикулів. При змішаній дизгенезії тестикулів у хворого виявляється один функціонально активний тестикул і задовільна маскулінізація зовнішніх геніталій, що дозволяє вибрати чоловічу стать виховання. В допубертатному віці проводиться хірургічне видалення стрека, мюлерових похідних і маскулінізуюча пластика зовнішніх геніталій.
Диференційний діагноз різних форм НЧГ дуже складний, тому вибір статі, як правило, вирішується на користь жіночої. Це виправдано, тому що більшість випадків НЧГ обумовлені нечутливістю до андрогенів і незадовільною адаптацією в чоловічій статі.
При достатньому розвитку кавернозних тіл статевого члена при НЧГ дитина виховується в чоловічій статі.
Вибір жіночої статі потребує фемінізуючої корекції зовнішніх геніталій і гонадектомії. При повній формі ТФ корекція зовнішніх геніталій не потрібна, гонадектомія – обов’язкова. З пубертатного віку проводиться замісна терапія жіночими статевими гормонами. Всім хворим з НЧГ, адаптованим в жіночій статі, показаний кольпопоез. Його потрібно проводити після початку естрогенотерапії.
Хворих із справжнім гермафродитизмом, особливо з каріотипом 46,ХХ, потрібно адаптувати в жіночій статі. Гонадектомія (видалення ovotestis і тканини яєчка) – обов’язкова. Наявність матки, вагіни дозволяє пацієнтам добре адаптуватися в жіночій статі. При задовільній маскулінізації зовнішніх геніталій можливий вибір чоловічої статі виховання. Гонадектомія – обов’язкова, оскільки існує високий ризик малігнізації тестикулярної тканини. З пубертатного віку проводиться замісна терапія чоловічими статевими гормонами.
Синдром Шерешевського-Тернера потрібно відрізняти від змішаної дизгенезії гонад, чистої дизгенезії гонад 46ХХ або 46ХУ і синдрому Нунан.
• при змішаній дизгенезії гонад з одного боку виявляється яєчко, з іншого – тяжевидна гонада;
• при чистій дизгенезії гонад з двох боків виявляються тяжевидні гонади, але каріотип – 46ХХ або 46ХY;
• синдром Нунан за клінічною картиною близький до синдрому Шереше­вського-Тернера. Але ця патологія зустрічається у осіб і чоловічої, і жіночої статі. При цитогенетичному дослідженні аномалії каріотипу не виявляються. У дівчат з синдромом Нунан функція яєчників, як правило, не порушена, інколи – дещо знижені рівні гонадотропінів.
В схемі 2 (частина 1, 2, 3) наведені принципи етапів диференційної діагностики гермафродитизму у новонароджениx, які є основою при виборі статі.

 

Лечение
Комплексна терапія при інтерсексуалізмі направлена на максимальну адаптацію хворих у суспільстві. Практика показує, що така адаптація найкраща, якщо у хворих рано встановлена стать, коли архітектоніка скелету, характер вторинних статевих ознак протягом всього життя відповідають паспортній статі, сам хворий і оточуючі його люди не мають сумнівну в правильності вибраної статі.
Терапія гермафродитизму зводиться до вибору паспортної статі, формування фенотипу відповідно до вибраної статі й створення умов для правильного статевого виховання у цій статі. Паспортною статтю визначається характер коригуючої і гормональної терапії, а також можливість адаптуватися хворому в статевому і соціально-психологічному плані.
Наскільки вдало вибрана стать новонародженому з гермафродитними геніталіями, залежить життя хворого, його доля. З перших днів життя, як тільки оприлюднена стать новонародженої дитини, починається її статеве виховання. Статтю дитини визначається вибір імені, іграшок, одягу, відношення до нього оточуючих. Статева самосвідомість формується у віці 1,5-3 роки. В шкільні роки поділ за статтю стає особливо чітким.
Тому кращим строком для вирішення питання про стать дитини є період новонародженості або протягом перших двох років життя. Зміна паспортної статі у дітей, старших за 3-4 роки, небажана. За наявності абсолютних показань по анатомічній будові статевих органів можливо змінювати стать в пубертатному періоді. В цьому віці хворі вже здатні аналізувати свій стан. Поява вторинних статевих ознак, протилежних паспортній статі, викликає сумніви в правильності вибраної статі.
Питання вибору статі не ідентичне встановленню гонадної статі. Паспортна стать при гермафродитизмі не завжди відповідає біологічній, оскільки питання статі мусить вирішуватись, виходячи з принципу доцільності, кращої адаптації в суспільстві. Для правильного вирішення питання про стать хворого потрібно точно визначити варіант гермафродитизму.
Таким чином, терапія гермафродитизму починається з вибору статі. В подальшому весь комплекс терапевтичних заходів мусить бути підкорений вибраній статі й спрямований на виправлення фенотипу відповідно до вибраної статі.
При проведенні оперативної корекції зовнішніх геніталій необхідно робити все для створення умов статевого життя в майбутньому.

План реконструктивних операцій:
1. Дівчаткам проводять пластику чи резекцію клітора. Ці операції потрібно виконувати між 1,5 і 2 роками. Мета операції – відновити нормальний вигляд статевих органів до того, коли дитина почне усвідомлювати свій стан. Операцію з реконструкції вагіни потрібно відкласти до підліткового віку. Успішний результат операції залежить від участі в процесі лікування самої хворої та її бажання лікуватися. В протилежному випадку може виникнути стеноз вагіни.
2. У хлопчиків фалопластику проводять, як правило, в декілька етапів, починаючи з двох років, що залежить від ступеня гіпоспадії викривлення статевого члена. За відсутності яєчок у підлітковому віці їх заміняють трансплантатами.
Важливим і відповідальним питанням є гонадектомія. Вона, в першу чергу, проводиться у випадках, коли паспортна стать не відповідає статі гонад. Крім того, гонадектомія у хворих на інтерсексуалізм показана з онкоміркувань: дизгенетичні гонади схильні до злоякісного переродження. Частота пухлин у хворих пропорційна ступеню вродженої пошкодженості гонад. Так, при несправжньому жіночому інтерсексуалізмі практично не буває їх злоякісного переродження. Найчастіше пухлини гонад діагностуються при несправжньому чоловічому інтерсексуалізмі, особливо при чистій і змішаній дизгенезії яєчок і СТФ. Особливої уваги заслуговують випадки СШТ із мозаїчним каріотипом, який містить Y-хромосому (45,ХО/46,ХY). Наявність Y-хромосоми або її маркерів підвищує ризик розвитку гонадобластоми, тому рекомендована рання гонадектомія.
Крім того, терапія статевими гормонами протилежної статі не призначається до проведення гонадектомії. Наявність гонад протилежної статі заважає формуванню статевої самосвідомості.
Наступний етап формування фенотипу – формування зовнішніх статевих ознак шляхом призначення терапії статевими гормонами. До початку терапії статевими гормонами потрібно дослідити рівень гонадотропних гормонів для виключення спонтанного пубертату. Перед призначенням терапії статевими гормонами потрібно зробити ретельний прогноз кінцевого росту. Питання про термін початку гормонотерапії складні й повинні вирішуватися для кожного конкретного випадку окремо. Тривалість лікування статевими гормонами охоплює весь репродуктивний період. Адекватність призначеного лікування потрібно оцінювати через 3-6 місяців. Контрольне обстеження при тривалому лікуванні проводять не рідше 2 разів на рік. Замісна терапія жіночими статевими гормонами в пубертатному віці не залежить від форми гермафродитизму. Індукція пубертату у осіб жіночої паспортної статі з інтерсексуалізмом проводиться препаратами естрогенів.
За відсутності дефіциту росту лікування починають з 13-14 років (при досягненні кісткового віку 11-11,5 років). І навпаки, коли прогнозують високорослість, лікування призначають раніше.
Починають терапію з призначення етінілестрадіолу. Добова доза препарату не мусить перевищувати 0,1 мкг/кг/добу протягом 6 місяців, а потім може бути збільшена до 0,2-0,3 мкг/кг/добу. Підвищення дози естрогенів залежить від ступеня розвитку молочних залоз і динаміки росту матки (за наявності).
Для індукції пубертату в осіб жіночої статі також широко використовують кон’юговані естрогени і препарати природних естрогенів – естрадіол у дозі 1 мг/добу. Зручно також приймати естрогени в гелях. Препарат наносять по 0,5-1,0-2,0, 1 раз на добу на шкіру нижньої частини живота. Частоту аплікації на тиждень і дозу уточнюють залежно від ступеня розвитку зовнішніх статевих ознак. Через 1 рік монотерапії естрогенами переходять до замісної терапії естроген-прогестагеновими препаратами. При синдромі СШТ і змішаній дизгенезії тестикулів замісну терапію естрогенами починають при досягненні «кісткового» віку 12-13 років, паспортного – 14-15 років. Регулярне лікування естроген-прогестрогеновими препаратами (при жіночій паспортній статі) продовжується до 50 років. В подальшому для профілактики остеопорозу проводиться монотерапія невеликими дозами естрогенів.
Дітям з СШТ і змішаною дизгенезією гонад потрібна не тільки корекція гонадної недостатності, але і корекція росту в допубертатному віці. Виражена затримка росту в дітей з СШТ і ЗДТ формується у віці 5-6 років; їх кінцевий ріст становить близько 140 см. Численні дослідження показали, що гормон росту (ГР) прискорює ріст пацієнтів з цією патологією і збільшує їх кінцевий ріст до 150-155 см. Рекомбінантний ГР – метод вибору в терапії низькорослості. Початкова доза препарату –
0,05 мг/кг/добу. В подальшому дозу ГР за необхідності підвищують до 0,06 мг/кг/добу, у пацієнтів після 8 років лікування гормоном росту поєднують з оксандролоном. Препарат призначається в дозі 0,1 мг/кг/добу, але не більше 2,5 мг/добу. Через
3-6 місяців такої комбінованої терапії потрібний обов’язковий контроль кісткового віку.
В тих випадках, коли пацієнтам з інтерсексуалізмом призначається чоловіча паспортна стать, а розвиток вторинних статевих ознак за чоловічим типом недостатній і є загроза формування євнухоїдного фенотипу, призначають лікування андрогенами.
Замісну терапію, за необхідності, у осіб чоловічої статі при задовільному прогнозі росту призначають з 12-14 років. Починають лікування з введення препаратів тестостерону тривалої дії по 50 мг 1 раз в місяць. Кожні 6-12 місяців разову дозу підвищують на 50 мг. З 17-18-річного віку продовжують лікування в повній замісній дозі для дорослих (250 мг 1 раз на місяць). Бажано, щоб швидкість росту, тілобудова, ступінь розвитку вторинних і третинних статевих ознак відповідали середнім віковим показникам. Дорослим пацієнтам, яких виховують в чоловічій статі, як підтримуючу терапію можливо використовувати андродермальні аплікатори. З косметичною ціллю в післяпубертатному віці імплантують протези яєчок.

Диспансеризація
Диспансеризація хворих із вродженою патологією статевого розвитку – необхідна умова їх лікування.
В допубертатному віці періодичність відвідування лікаря може бути приблизно
1 раз на рік. Особливе значення диспансерне спостереження має в препубертатному віці, коли виникає потреба в гормональній корекції фізичного і статевого розвитку. Вже з 7-8 років необхідна щорічна рентгенографія кісток із захопленням променево-зап’ясткового суглобу, щоб орієнтуватися в динаміці осифікації. При значному відставанні кісткового віку від паспортного гормональну терапію потрібно починати раніше. Особливе значення динаміка кісткового віку має у хворих з відставанням у рості, які отримують гормон росту або статеві гормони. Швидке прискорення осифікації вимагає зниження дози або відміни терапії.
На фоні прийому статевих гормонів у пубертатному віці огляд хворих мусить проводитися не рідше 3-4 разів на рік, в післяпубертатному і зрілому віці – 2-3 рази на рік. При диспансерному контролі у осіб жіночої статі мінімальний комплекс обстеження повинен включати огляд гінеколога, УЗД органів малого тазу, молочних залоз, денситометрію, визначення рівня ЛГ, ФСГ, естрадіолу, загального та іонізованого кальцію сироватки, у підлітків – контроль осифікації. У осіб чоловічої статі додатково проводять оцінку можливості копулятивної функції.
Особливу увагу потрібно приділяти дітям із вродженою дисфункцією кори наднирників: з перших місяців життя ці хворі повинні знаходитись під щомісячним диспансерним контролем пожиттєво.
Важливу роль в диспансерному нагляді за хворими з порушеннями статевого розвитку має психологічне і сексологічне спостереження. Підлітки і дорослі часто тільки лікарю можуть розкрити свої сумніви і труднощі з адаптацією в питаннях статевих стосунків. Потрібно дотримуватись лікарняної таємниці діагнозу, оскільки несвідоме розголошення цієї таємниці може призвести до тяжких ексцесів з боку хворих аж до суїцидальних дій. Тому потрібно обережно відноситися до видачі довідок, виписок з історії захворювання: вони не повинні, без особливої необхідності, містити «компрометуючих» відомостей про хворого. Диспансерне спостереження слід проводити лікарем-ендокринологом на базі обласних, республіканських диспансерів, Інституту ендокринології за участю гінеколога, уролога, психоневролога.
Акушери і педіатри пологових будинків в усіх сумнівних випадках статевої приналежності, до реєстрації хворого в РАГСі повинні направити новонароджену дитину на спецобстеження в медико-генетичний і ендокринологічний центр. Правильне лікування забезпечує адекватний вибраній статі розвиток фенотипу, можливість адаптації в суспільстві та нормального статевого життя і створення сім’ї.
Таким чином, найвідповідальнішим питанням реабілітації хворих гермафродитизмом є вибір паспортної статі та статі виховання. При виборі паспортної статі враховується можливість кращої адаптації в соціальному і статевому плані. В подальшому терапія залежить від вибраної статі, оскільки увесь комплекс лікувальних заходів мусить бути направлений на максимальну відповідність паспортній статі. З цією метою в ранньому дитячому віці, не пізніше 2 років, проводиться корекція зовнішніх геніталій і, за невідповідності гонад вибраній статі, – гонадектомія. При низькій функціональній активності гонад або у випадках їх видалення з пубертатного віку проводиться лікування статевими гормонами.
Соціальна реабілітація хворого на інтерсексуалізм обумовлена ранньою діагностикою, правильним визначенням громадянської статі, відповідною хірургічною і гормональною корекцією, направленою на формування генотипу, який не викликає сумнівів ні у хворого, ні в оточуючих, можливістю статевого життя в обраній статі.
Періодичність і необхідний комплекс заходів при диспансеризації хворих з інтерсексуалізмом наведені в таблиці 6.

 

Юридические аспекты
Хворі на інтерсексуалізм можуть виконувати всі види інтелектуальної, а також фізичної праці, не пов’язаної з великим емоціональним і фізичним навантаженням.
Форма інформованої згоди пацієнта на виконання протоколу не передбачена.
Додаткова інформація для пацієнта і членів його родини. Таку інформацію дають ендокринологи, гінекологи, урологи, генетики у центрах, де хворий стоїть на обліку. Хворим потрібно надавати рекомендації щодо дієти, збалансованої за вмістом білків, жирів, вуглеводів, мікроелементів, вітамінів. Важливим є включення до раціону продуктів харчування, багатих на кальцій.
Правила щодо зміни вимог виконання протоколу не передбачені.
Вартісні характеристики протоколу надають планові відділи спеціалізованих центрів, диспансерів, лікарень.
Методологія моніторингу і критерії виконання протоколу.
Ендокринологи обласних поліклінік (диспансерів), центрів проводять ретельний облік хворих з інтерсексуалізмом, слідкують за проведенням контрольних обстежень.
Принципи рандомізації не передбачені.
Діагностику ефективності реабілітації хворих
проводять за загальноприйнятими схемами.
Порядок виключення пацієнта з моніторингу не передбачений.
Параметри оцінки якості життя під час виконання протоколу передбачають:
ранню діагностику інтерсексуалізму, правильне визначення громадянської статі, відповідну хірургічну і гормональну корекцію, направлену на формування фенотипу, який не викликає сумнівів ні у пацієнта, ні у оточуючих, можливість життя в обраній статі.

Клинический опыт

Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования