Ревматоидный артрит

МКБ-10: М05 - М06

Общая информация

Ревматоидный артрит (РА) – системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу симметричного хронического прогрессирующего эрозивного полиартрита и широким спектром внесуставных проявлений.
Эпидемиология
Частота в популяции составляет 1%. Болезнь поражает преимущественно людей трудоспособного возраста (20-50 лет), что приводит к частой и продолжительной госпитализации, а нередко – и к инвалидизации. Женщины болеют РА в 3-4 раза чаще, чем мужчины. В Украине распространенность РА составляет 340 случаев на
100 тыс. взрослого населения.
Этиология
В соответствии с мультифакторной теорией, РА может развиться под влиянием разнообразных воздействий окружающей среды, при условии генетической предрасположенности. Среди возможных этиологических факторов рассматриваются некоторые инфекционные агенты, стрептококки группы В, микоплазмы, ретровирусы, вирус Эпштейна-Барр.
Патогенез
В основе РА лежит хронический воспалительный процесс в синовиальной оболочке суставов, обусловленный развитием местной иммунной реакции, с образованием агрегированных иммуноглобулинов (преимущественно IgG-класса), к Fc-рецепторам которых образуются аутоантитела, называемые ревматоидными факторами. Аутоантитела могут формировать иммунные комплексы, соединяясь как с С1q-компонентом комплемента, так и с другими белками. Иммунные комплексы, попадая в синовиальную жидкость, фагоцитируются нейтрофилами, которые в процессе фагоцитоза разрушаются. В результате выделяются различные лизосомальные ферменты, способные активировать медиаторы воспаления – кинины, простагландины, компоненты комплемента, обладающие анафилактогенными, цитотоксическими и хемотаксическими свойствами. Последнее способствует притоку большого числа нейтрофилов в полость сустава, что усиливает накопление в ней медиаторов воспаления. В самой синовиальной оболочке концентрируются активированные лимфоциты, которые в процессе кооперативного иммунного ответа выделяют различные лимфокины, оказывающие повреждающее действие на ткани сустава и способствующие формированию гранулем (ревматоидных узелков). Патогенез большинства внесуставных (системных) проявлений РА связан с развитием иммунокомплексного васкулита, а также с непосредственным повреждением различных тканей активированными лимфоцитами и аутоантителами.

Классификация

Рабочая классификация ревматоидного артрита, предложенная III Национальным конгрессом ревматологов Украины (2001)

Диагностика

Анамнез
Начало заболевания может быть связано с перенесенной инфекцией, переохлаждением, эндокринными нарушениями, физической или психической травмой.
Основные клинические проявления
1. Общие проявления заболевания.
Утренняя скованность, повышение температуры до субфебрильных цифр, артралгии, миалгии, судороги в ночное время, снижение веса, лимфаденопатия. Всё это может предшествовать поражению суставов.
2. Поражение суставов.
Чаще поражаются периферические суставы, мелкие суставы кистей – проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, плюснефаланговые, голеностопные. Но не исключено в дебюте заболевания и поражение крупных суставов (у 30% больных).
Выделяют «суставы поражения» и «суставы исключения». К первым относятся
(в порядке частоты встречаемости): II и III пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые плюснефаланговые, коленные и лучезапястные, локтевые и голеностопные. «Суставы исключения» следующие: дистальные межфаланговые, I пястно-фаланговый (большого пальца кисти).
Ранние поражения (потенциально обратимые) – синовит. Поздние (необратимые) – эрозии, анкилоз.
Для поражения суставов характерны:
- боль в суставах – стойкая, упорная, усиливающаяся при активных движениях, нарастающая по утрам и уменьшающаяся вечером, ночью и в покое;
- ограничение объема движений в суставах, обусловленное в начальном периоде болью, а затем – развитием контрактур и анкилозов;
- деформация суставов.
Деформации кистей:
- «ульнарная девиация» – отклонение кисти в ульнарную сторону, при котором кисть приобретает форму «плавника моржа»;
- «симптом пуговичной петли» – сгибательная контрактура проксимального межфалангового сустава, с одновременной дорзальной флексией в дистальном межфаланговом суставе (напоминает положение пальца при расстегивании пуговичных петель);
- деформация пальцев в виде «лебединой шеи» – сгибательная контрактура в пястно-фаланговых суставах, переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах и сгибание ногтевых фаланг;
- «паукообразная кисть» – при помещении кисти на плоскость ладонь не касается ее из-за невозможности разгибания;
- «бутоньерка» – выраженное сгибание в пястно-фаланговых суставах и переразгибание дистальных межфаланговых суставов.
Деформации коленных суставов:
- сгибательная и вальгусная деформация;
- киста Бейкера.
Деформации суставов стоп:
- подвывихи головок плюснефаланговых суставов;
- латеральная девиация.
Шейный отдел позвоночника:
- подвывихи в области атлантоаксиального сустава.
Связочный аппарат и синовиальные сумки:
- тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти;
- бурсит в области локтевого сустава;
- киста Бейкера.
Поражение перстневидно-черпаловидного хряща:
- огрубение голоса;
- одышка;
- дисфагия;
- рецидивирующий бронхит;
- утренняя скованность является одним из наиболее ранних и стойких симптомов РА, составляет не менее 1 часа, отражает степень активности патологического процесса;
- атрофия мышц вблизи пораженных суставов.
3. Внесуставные проявления.
Сосудистая патология: ревматоидные васкулиты с наличием у некоторых больных признаков синдрома Рейно.
Кожа: кольцевидная и узловатая эритема, ревматоидные узелки (у 20-50% больных, локализуются над мелкими суставами кистей, над ахилловым сухожилием.
Патология органов дыхания: пневмонии, адгезивные и экссудативные плевриты, фиброз легких.
Поражение сердца: перикардит, дистрофия миокарда. Реже развиваются миокардит, эндокардит, коронарит, повышен риск развития раннего атеросклероза сосудов.
Почечная патология является одним из главных факторов, определяющих тяжесть течения заболевания и прогноз. Выделяют четыре основные группы патологии почек:
- амилоидоз почек;
- хронический гломерулонефрит;
- сосочковый некроз и пиелонефрит;
- незначительно выраженное поражение почек со скудным мочевым синдромом.
Патология пищеварительного тракта: нарушение моторики пищевода (гипокинезия), наличие желудочно-пищеводного рефлюкса, гастрита, иногда – эзофагоспазм.
Поражение нервной системы: мононевриты, компрессионная невропатия, симметричная сенсорно-моторная невропатия.
Поражение глаз: сухой кератоконъюнктивит, эписклерит, склерит.
Варианты клинического течения ревматоидного артрита:
- классический вариант (симметричное поражение как мелких, так и крупных суставов, медленнопрогрессирующее течение);
- моно- или олигоартрит с преимущественным поражением крупных суставов, чаще – коленных. Выраженное начало заболевания и обратимость всех проявлений в течение 1-1,5 месяца (артралгии носят мигрирующий характер, рентгенологические изменения отсутствуют, противовоспалительные препараты дают относительно положительный эффект; в последующем возникают все симптомы, характерные для ревматоидного артрита);
- ревматоидный артрит с псевдосептическим синдромом (сопровождается лихорадкой гектического типа, ознобом, гипергидрозом, потерей веса, развитием амиотрофии, анемии, васкулитов, висцеритов; в ряде случаев клинические признаки артрита отходят на второй план);
- синдром Фелти (сочетание полиартрита и спленомегалии; возможен вариант без спленомегалии, но с лейкоцитопенией, нейтропенией, висцеритами);
- синдром Стилла (характеризуется рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом, макулопапулезной сыпью);
- ювенильный ревматоидный артрит (начало заболевания – до 16 лет) – аллергосептический синдром, суставно-висцеральная форма с ограниченными висцеритами;
- суставно-висцеральная форма: ревматоидный васкулит; поражение сердца, лёгких, почек, органов пищеварения; поражение нервной системы.
Лабораторные методы исследования
Обязательные:
- клинический анализ крови – гипохромная анемия, повышение СОЭ, тромбоцитоз и эозинофилия (при тяжелом течении), нейтропения (при синдроме Фелти);
- С-реактивный белок (СРБ) – повышение уровня;
- общий белок и белковые фракции – диспротеинемия (гипоальбуминемия, гиперальфа- и гаммаглобулинемия);
- иммунологическое обследование – определение ревматоидного фактора класса IgM, который выявляется у 70-90% больных;
- коагулограмма – повышение уровня фибриногена;
- печеночные пробы – увеличение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ), коррелирует с активностью заболевания, может быть связано с гепатотоксичностью противоревматических препаратов;
- креатинин – повышение (при поражении почек);
- уровень электролитов в сыворотке;
- клинический анализ мочи – микроальбуминурия (при поражении почек);
- анализ кала на скрытую кровь;
- исследование синовиальной жидкости – мутный цвет, снижение вязкости, содержание белка и лейкоцитов повышено (преимущественно за счет нейтрофилов, муциновый сгусток рыхлый, выявляются IgM-ревматоидный фактор и так называемые рагоциты – нейтрофилы, содержащие в цитоплазме иммунные комплексы; гемолитическая активность комплемента и уровень глюкозы снижены.
Дополнительные:
- мочевая кислота;
- LE-клетки;
- антитела к ДНК.
Инструментальные методы исследования
Обязательные:
1. Рентгенологические изменения суставов. Рентгенологические изменения, особенно рано выявляемые в суставах кистей и стоп, также имеют большое диагностическое значение, являясь одним из основных методов диагностики и оценки прогрессирования заболевания.
Основные признаки: околосуставной эпифизарный остеопороз, сужение суставной щели, развитие краевых костных эрозий (узур). Околосуставной остеопороз характеризуется однородным уменьшением плотности кости; отчетливо видимый в норме трабекулярный рисунок эпифизов заметно «размывается». Сужение суставной щели при РА происходит равномерно на всем протяжении. Наиболее ранние эрозивные изменения суставных поверхностей при РА отмечаются в проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых (чаще – в головках II-III пястных костей) суставах, костях запястья, в лучезапястном суставе (особенно в области шиловидного отростка локтевой кости), а также в головках плюсневых костей. С диагностической точки зрения, важно, что эрозии костей при РА всегда наблюдаются одновременно с сужением щели соответствующего сустава и околосуставным остеопорозом. При РА могут наблюдаться различных размеров (чаще – мелкие) кистевидные просветления в области эпифизов. В ряде случаев они обусловлены развитием ревматоидных гранулем в костной ткани.
2. ЭКГ.
3. Рентгенография органов грудной клетки.
Дополнительные:
- артросонография (УЗИ) в ранних стадиях РА выявляет субклинический синовит, периартрикулярный отек, гроздевидное утолщение синовиальной оболочки до 4-6 мм (паннус) с выраженной васкуляризацией. В поздних стадиях болезни обнаруживают прогрессивное уменьшение высоты суставных хрящей, при этом толщина паннуса достигает 10-12 мм (выраженность васкуляризации варьирует), узурацию субхондральной кости, фиброзирование и анкилозы. Состояние субхондральной кости (остеопения, остеосклероз) с помощью артросонографии оценить невозможно;
- магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет высочайшую среди инструментальных методов чувствительность относительно выявления костных эрозий, остеонекрозов, оценки состояния хряща, сухожилий, мышц, других мягких тканей, визуализации костного мозга. Эти преимущества особенно важны при диагностике раннего РА;
- термографическое исследование суставов: отмечается термоасимметрия, неравномерная пятнистая гипертермия, которая охватывает периартрикулярные ткани и суставы, в зависимости от выраженности пролиферативно-экссудативных изменений. При преобладающем поражении мелких суставов кистей с наличием выраженных деформаций и анкилозов наблюдается симптом термоампутации;
- костная денситометрия применяется для ранней диагностики остеопороза;
- тест Шимера используют для диагностики сухого кератоконъюнктивита;
- сиалография – для диагностики синдрома Шегрена;
- УЗИ органов брюшной полости;
- УЗИ сердца;
- ФГДС.

Диагностические критерии

Диагностические критерии, предложенные Американской ревматологической ассоциацией (1987):
- утренняя скованность в течение 1 часа;
- артрит трех и более суставных зон – отек мягких тканей и выпот, обнаруженные в трех и более суставных зонах: правые и левые проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные, плюснефаланговые суставы;
- атрит суставов кисти – припухлость лучезапястных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов;
- симметричный артрит – одновременное вовлечение в патологический процесс одних и тех же суставных зон с обеих сторон тела (билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюснефаланговых суставов допустимо без абсолютной симметрии);
- ревматоидные узелки – подкожные узелки на выступающих участках костей, разгибательных поверхностях или около суставов, обнаруженные врачом;
- ревматоидный фактор в сыворотке крови – выявление аномального количества ревматоидного фактора в сыворотке крови любым методом, при котором положительный результат в контрольной группе здоровых людей < 5%;
- рентгенологические изменения – типичные для РА изменения на рентгенограмме кисти и запястья в передне-задней проекции: эрозии, четкий остеопороз костей пораженного сустава и непосредственно прилегающих к нему костей (изменения, характерные для остеоартроза, не учитываются).
Диагноз ставится при наличии 4 или более из 7 вышеперечисленных критериев. Критерии 1-4 должны наблюдаться не менее 6 нед. Чувствительность – 91,2%, специфичность – 89,3%.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводят с некоторыми вариантами таких заболеваний, как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, остеоартроз, подагра, синдром Рейтера, ревматическая лихорадка, системная склеродермия, миозит, смешанное заболевание соединительной ткани, системные васкулиты, бактериальный эндокардит, бактериальный септический артрит, поствирусные артриты, паранеопластический синдром, множественная миелома.
Консультации других специалистов
- Хирург (решение вопроса о хирургическом лечении).
При наличии внесуставных проявлений:
- кардиолог;
- пульмонолог;
- нефролог;
- гастроэнтеролог;
- невропатолог;
- окулист.

Лечение

Цели лечения:
- достижение клинической ремиссии;
- предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов;
- сохранение на максимально долгий срок хорошего качества жизни: ослабление болей, скованности и припухлости суставов;
- снижение выраженности общих признаков болезни – недомогания, снижения массы тела (мышечной массы);
- увеличение продолжительности жизни.
Показания для консультации ревматолога
Клинические проявления (длительность – более 6 нед.), при выявлении которых следует направить пациента на консультацию к ревматологу:
- наличие 3-х и более припухших суставов;
- поражение пястнофаланговых или плюснефаланговых суставов (положительный тест поперечного «сжатия»);
- утренняя скованность более 30 минут.
Показания для госпитализации в ревматологическое отделение:
- уточнение диагноза и оценка прогноза;
- подбор базисных противовоспалительных лекарственных средств в начале и на всем протяжении болезни;
- обострение РА;
- развитие интеркуррентной инфекции, септического артрита или других тяжелых осложнений болезни или лекарственной терапии;
- хирургическое лечение.
Немедикаментозное лечение
Изменение стереотипа двигательной активности (для профилактики прогрессирования деформации суставов). Например, для недопущения развития ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др.
Лечебная физкультура направлена на поддержание максимальной подвижности суставов и сохранение мышечной массы.
Физиотерапевтические методы лечения при РА имеют вспомогательное значение. Показано при небольшой или умеренной активности. Наиболее широко используют лазеротерапию, электрофорез нестероидных противовоспалительных средств, фонофорез гидрокортизона, аппликации димексида и тепловые процедуры (аппликации парафина или озокерита). Грязе- и бальнеолечение более эффективно при минимальной активности болезни и, в большинстве случаев, лишь дополняет лекарственную терапию.
Санаторно-курортное лечение показано только у больных с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии. Больных следует направлять в бальнеологические (радоновые и сероводородные ванны) и грязевые санатории (Хмельник, Евпатория, Одесса, Славянск и др.).
Использование ортопедических пособий: применяют ортезы – особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении (шины для запястья, корсет для шеи, ортопедическая обувь).
Соблюдение диеты для профилактики остеопороза – восстановление нарушенного кальциевого баланса в направлении повышения всасывания его в кишечнике и уменьшения выведения из организма. Необходимым компонентом в комплексе противоостеопоротических мероприятий является диета с повышенным содержанием кальция. Источниками кальция являются молочные продукты (особенно твёрдый сыр, содержащий от 600 до 1000 мг кальция на 100 г продукта, а также плавленый сыр; в меньшей степени – творог, молоко, сметана), миндаль, лесные и грецкие орехи и т.д., а также препараты кальция, в сочетании с витамином D или его активными метаболитами.
Отказ от курения.
Поддержание идеальной массы тела.
Медикаментозное лечение
План лечения РА предусматривает применение 4 групп лекарственных средств:
- нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
- «базисных» препаратов (БПВП);
- глюкокортикостероидов (ГКС);
- «биологических» агентов.

1. Нестероидные противовоспалительные препараты
НПВП обладают обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектом, но не влияют на прогрессирование повреждений суставов, редко – полностью подавляют клинические проявления артрита. Назначение НПВП в качестве единственного противоревматического средства при достоверном диагнозе «ревматоидный артрит» в настоящее время считается ошибкой. Тем не менее, НПВП являются основным средством симптоматической терапии при данном заболевании и, в большинстве случаев, назначаются в сочетании с БПВП. Наряду с лечебным эффектом, все НПВП, включая селективные (ингибиторы ЦОГ-2), способны вызывать эрозивно-язвенное поражение ЖКТ (в первую очередь, верхних его отделов – «НПВП-гастропатия») с возможными осложнениями (кровотечения, перфорации и пр.), а также нефротоксические и другие нежелательные реакции.
Эффективность НПВП должна оцениваться в течение 2-х недель приема. Необходим тщательный контроль за переносимостью НПВП со стороны ЖКТ, печени, почек, системы крови, АД:
а) селективные ингибиторы ЦОГ-2:
- мелоксикам (мовалис) 7,5-15 мг/сут однократно;
- целекоксиб (целебрекс) 200 мг 1-2 р/сут;
- лорноксикам (ксефокам) 8-12 мг/сут;
б) неселективные ингибиторы ЦОГ:
- диклофенак натрия (вольтарен) 100-150 мг/сут;
- диклофенак калия (вольтарен-рапид) 100-150 мг/сут.
Локально – применение мазевых, гелевых форм на основе НПВС.
2. Глюкокортикостероиды
ГКС обладают многогранным противовоспалительным действием, обусловленным блокадой синтеза провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также торможением пролиферации за счет воздействия на генетический аппарат клеток. ГКС оказывают быстрый и ярко выраженный дозозависимый эффект в отношении клинических и лабораторных проявлений воспаления. ГКС могут вызвать развитие нежелательных реакций, частота которых повышается с увеличением дозы препарата: стероидный остеопороз, медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, поражение слизистой ЖКТ. ГКС сами по себе, в большинстве случаев, не могут обеспечить полноценного контроля над течением ревматоидного артрита и должны назначаться вместе с БПВП.
Лечение низкими (< 10 мг/сут) дозами ГКС позволяет адекватно контролировать ревматоидные воспаления снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование базисных препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.
Пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (312 нед.) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульстерапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не доказано.
- преднизолон 10-40 мг/сут или метилпреднизолон в эквивалентных дозах;
- пульс-терапия (в том числе комбинированная) в случае тяжелого течения РА, при наличии выраженных системных проявлений:
- 1-е сутки: в/в 1 г метилпреднизолона и 1 г циклофосфана, 2-е сутки: 1 г метилпреднизолона, 3-е сутки: 1 г метилпреднизлона, или
- 1 г метилпреднизолона в/в однократно, или
- 1 г метилпреднизолона в/в 1 раз в сутки и в течение 3 дней.
Локальная терапия ГКС. Показаниями к локальному применению ГКС являются:
- преимущественно моно- или олигоартрит крупных суставов;
- затянувшийся экссудативный процесс в суставе;
- преобладание «локального статуса» над системным;
- наличие противопоказаний к системному использованию ГКС.
Наиболее эффективны пролонгированные глюкокортикоиды (триамцинолон, метилпреднизолон) и особенно – бетаметазон. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГКС в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. В опорные суставы (коленный и лучезапястный) не рекомендуют делать более 3-х инъекций в год.
3. Базисные препараты
Основными лекарственными средствами базисной терапии ревматоидного артрита являются: метотрексат, лефлуномид, сульфазалазин, препараты золота, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты. К средствам резерва относятся циклофосфан, азатиоприн, циклоспорин А.
Современные требования к базисной терапии РА:
- БПВП необходимо назначать не позднее 3 мес. с момента установления диагноза всем больным с активным РА, у которых, несмотря на лечение НПВП, прогрессирует или стойко сохраняется активный воспалительный процесс в суставах;
- неэффективные на протяжении 1,5-3 мес. БПВП должны быть заменены или использована их комбинация и/или назначены низкие дозы ГКС (5-10 мг на эквивалент преднизолона); 6 мес – критический срок, не позднее которого должна быть подобрана действенная базисная терапия;
- эффективные БПВП не отменяются, а используются в поддерживающей дозе неопределенно долго (до утраты эффективности или развития побочных действий); лучшим препаратом для начала базисной терапии при тяжелом течении РА, РФ-позитивности, наличии внесуставных проявлений является метотрексат; решение о его неэффективности может быть принято только после ступенчатого повышения дозы до 20-30 мг в неделю;
- комбинации БПВП (метотрексат + плаквенил; метотрексат + сульфасалазин; метотрексат + сульфасалазин + плаквенил; метотрексат + лефлуномид; препараты золота + плаквенил) используются при агрессивном течении РА, недостаточном эффекте (частичном положительном ответе или рефрактерности) монотерапии отдельными БПВП;
- слабые (делагил/плаквенил, пероральные препараты золота) и медленно действующие (делагил/плаквенил, парентеральные препараты золота) БПВП могут применяться в режиме монотерапии (без комбинации с метотрексатом, сульфасалазином или ГКС-«мостика») только при медленнопрогрессирующем течении
РА I степени активности;
- при достижении эффекта базисной терапии, ее продолжают в индивидуальной поддерживающей дозе длительно, пока сохраняется эффект, при условии удовлетворительной переносимости;
- в процессе лечения тщательно мониторируют активность болезни и побочные эффекты терапии.
Селективные иммуносупрессирующие препараты
Лефлуномид (арава) – первый ингибитор синтеза пиримидина, разработанный для лечения РА. Препарат наиболее эффективно замедляет деструкцию костной ткани, что имеет рентгенологическое подтверждение; обладает антипролиферативной и противовоспалительной активностью, характеризуется быстрым наступлением эффекта. Лефлуномид может быть рекомендован как для монотерапии, так и для комбинации с другими базисными препаратами в случае их неэффективности (недостаточной эффективности).
В виде монотерапии: насыщающая доза – по 100 мг 1 раз/сут на протяжении первых трех дней; затем – переход на поддерживающую дозу: по 20 мг/сут; в комбинации с другими базисными препаратами поддерживающая доза составляет 10 мг/сут и др.
В число побочных эффектов лефлуномида входят алопеция, лейкопения, повышение уровня печеночных ферментов и др., однако их частота сравнима с таковой при лечении метотрексатом и сульфасалазином
Цитостатические препараты
Метотрексат – «золотой стандарт» терапии ревматоидного артрита. Начальная доза – 7,5 мг в неделю. У пожилых – 5 мг в неделю. Рекомендуемые дозы – 7,5-25 мг в неделю – подбираются индивидуально путем постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2-4 нед. до достижения хорошего клинического ответа, либо возникновения непереносимости. Препарат дается внутрь (еженедельно, в течение двух последовательных дней, дробно, в 3-4 приема каждые 12 ч). В случае неудовлетворительной переносимости метотрексата при приеме внутрь за счет диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), препарат может быть назначен парентерально (одна в/м или в/в инъекция в неделю). Частоту многих побочных эффектов (стоматит, тошнота, диарея, алопеция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты (1 мг/сут, через 24 часа после приема метотрексата, вплоть до следующего приема). Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких и злоупотребление алкоголем. Эффективность лечения метотрексатом ниже у лиц, злоупотребляющих приемом кофеина.
Азатиоприн (имуран) 100-150 мг/сут, поддерживающая доза – 50 мг/сут.
Циклофосфамид 100-200 мг/сут, поддерживающая доза – 50 мг/сут.
Хлорбутин (лейкеран) 2 мг 3-4 раза/сут, поддерживающая доза – 2 мг/сут.
Последние 3 препарата в настоящее время применяются редко из-за побочных эффектов и отсутствия достоверных данных о влиянии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов. Их применяют у пациентов, рефрактерных к метотрексату и лефлуномиду.
Препараты золота
Препараты золота показаны всем больным с активным РА при наличии противопоказаний к назначению метотрексата. Наиболее распространенными осложнениями при лечении препаратами золота являются кожная сыпь, стоматит, конъюнктивит, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатит, периферические невриты.
Натрий ауротиомалат (тауредон) вводят внутримышечно: 1-я нед. – 10 мг однократно, 2-я нед. – 20 мг однократно, 3-я нед – 50 мг однократно, начиная с 4-й нед. в течение 20 нед. – 1 раз в нед. 50 мг, далее переходят на поддерживающую дозу 50 мг 1 раз в месяц до суммарной дозы 3 г (около 1,4 мг металлического золота).
Аминохинолоновые препараты
Аминохинолоновые препараты могут назначаться при суставно-висцеральной форме РА, особенно в случае ревматоидного поражения почек, что является противопоказанием к назначению кризотерапии. Учитывая медленное иммунодепресивное действие этих препаратов, их применяют на протяжении многих лет, с перерывами на 1-2 месяца. Как правило, эти препараты принимают единовременно, после ужина. Побочные эффекты: гастралгии, тошнота, кожная сыпь, зуд, лейкопения, отложение хлорохина в роговицу и изменения сетчатки, что требует систематического обследования больных окулистом 1 раз в 3 месяца, а в случае появления жалоб, связанных с нарушением зрения, препарат следует отменить.
Относительные противопоказания к назначению аминохинолиновых препаратов: заболевания сетчатки, поражение паренхимы печени, психозы, выраженная цитопения, беременность.
Рекомендуемая схема применения:
хлорохин (делагил) – 0,25 г/сут;
гидроксихлорохин (плаквенил) – 0,4 г/сут.
Салазо-сульфаниламидные препараты
Сульфопрепараты применяются при лечении РА с висцеральными проявлениями. Эффект развивается в первые 2 месяца лечения. Сульфопрепараты малотоксичны, их применение возможно даже в период беременности. При лечении сульфопрепаратами иногда возникают тошнота, рвота, кожная сыпь, гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, увеличение лимфатических узлов, головная боль, периферическая нейропатия. Противопоказания для назначения сульфопрепаратов – гиперчувствительность к салицилатам или сульфаниламидам, острая порфирия.
Сульфасалазин: начальная доза – 500 мг 2 р/сут., через 1 нед. суточную дозу повышают до 1,5 г, еще через неделю – 2 г/сут.
Циклоспорины
Циклоспорин А (сандиммун) – 2,5-5 мг/сут.
При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо базисным препаратом, может быть избрана схема комбинированной базисной терапии, т.е. сочетания двух-трех БПВП. Наиболее хорошо зарекомендовали себя следующие сочетания:
- метотрексат + лефлуномид;
- метотрексат + циклоспорин;
- метотрексат + сульфасалазин;
- метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин.
4. Биологические агенты
Для биологических препаратов характерны выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Эти признаки позволяют относить биологические препараты к группе БПВП. В то же время, особенностью группы является быстрое (нередко – в течение нескольких дней) развитие яркого улучшения, что объединяет биологическую терапию с методами интенсивной терапии. Характерная черта биологических средств – потенцирование эффекта, в сочетании с БПВП, в первую очередь, с метотрексатом.
Отрицательные стороны биологической терапии:
- угнетение противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета;
- риск развития аллергических реакций и индуцирования аутоиммунных синдромов, связанный с тем, что биологические препараты по химической структуре являются белками;
- высокая стоимость лечения.
Основные, зарегистрированные в мире, биологические препараты для лечения ревматоидного артрита:
- инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб (хумира), этанерсепт (энбрел), воздействуют на фактор некроза опухоли (ФНО-α);
- ритуксимаб (воздействует на CD 20 (В-лимфоциты);
- анакинра (воздействует на интерлейкин-1);
- абатасепт (воздействует на CD 80, CD 86, CD 28);
- тоцилизумаб (актемра) подавляет активность интерлейкина-6.
Ремикейд (инфликсимаб) – химерные моноклональные антитела к ФНО-α человека. До назначения инфликсимаба требуется провести скрининговое обследование на туберкулез (рентгенография грудной клетки, туберкулиновая проба).
Рекомендуемая схема применения: начальная доза – 3 мг/кг массы тела больного в/в капельно, затем – по 3 мг/кг массы тела через 2, 6 и 8 нед., далее – по 3 мг/кг массы тела каждые 8 нед., при недостаточной эффективности доза может повышаться, вплоть до 10 мг/кг массы тела. Длительность лечения определяется индивидуально, обычно – не менее 1 года. После отмены инфликсимаба поддерживающая терапия метотрексатом продолжается. Следует иметь в виду, что повторное назначение инфликсимаба после окончания курса лечения этим препаратом ассоциировано с повышенной вероятностью реакций гиперчувствительности замедленного типа.
Ритуксимаб – химерные моноклональные антитела к СD20. Согласно европейским клиническим рекомендациям, ритуксимаб целесообразно назначать в случаях неэффективности или невозможности проведения терапии инфликсимабом. Возможность применения ритуксимаба в качестве первого биологического препарата служит в настоящее время предметом исследований.
Показание к назначению ритуксимаба – это активный РА у взрослых, в комбинации с метотрексатом, при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α).
Рекомендуемая схема применения: 2000 мг на курс (две инфузии по 1000 мг, каждая с промежутком в 2 нед.). Ритуксимаб вводится внутривенно медленно, рекомендуется проведение инфузии в условиях стационара с возможностью точного контроля за скоростью введения. Для профилактики инфузионных реакций целесообразно предварительное введение метилпреднизолона 100 мг. При необходимости возможно проведение повторного курса инфузий ритуксимаба через 6-12 мес.
Адалимумаб (Хумира) – селективный иммунодепрессант, рекомбинантное моноклональное антитело, пептидная последовательность которого идентична lgG1 человека. У больных ревматоидным артритом вызывает быстрое снижение уровней острофазовых показателей воспаления и сывороточных уровней цитокинов (ИЛ-6). Кроме того, отмечается снижение сывороточной активности матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3), вызывающих ремоделирование тканей, которое лежит в основе разрушения хряща.
Рекомендуемая схема применения: взрослым препарат назначают п/к в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели. При назначении хумиры, терапия ГКС, НПВС, анальгетиками, салицилатами, метотрексатом и другими базисными препаратами может быть продолжена.
У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения хумиры до 40 мг 1 раз в неделю.
5. Препараты системной энзимотерапии
Вобэнзим: 5 таблеток 3 раза в день за 30-45 мин. до еды, поддерживающая терапия – 3-5 таблеток 3 раза/сут.
6. Эфферентные методы:
- плазмаферез;
- лимфоцитоферез;
- иммуносорбция.
7. Профилактика и лечение остеопороза
При РА наблюдается склонность к развитию остеопороза, независимо от глюкокортикоидной терапии. Это диктует необходимость периодического определения МПКТ с помощью методов костной денситометрии (примерно 1 раз в 12 мес.) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и витамина D (400-800 МЕ/сут) с момента назначения ГКС. При недостаточной эффективности этой меры, целесообразно применение других антиостеопоротических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.
Новые методы лечения
Ранняя высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией стволовых кроветворных клеток и комбинация трансплантации стволовых кроветворных клеток с модификаторами биологического ответа и моноклональными антителами.
Хирургическое лечение
Применяют при РА с целью сохранения, восстановления или улучшения функции суставов. В зависимости от стадии заболевания, и особенно от стадии процесса в пораженном суставе, условно различают раннее (профилактическое) и восстановительно-реконструктивное хирургическое лечение.
1) Раннее лечение – синовэктомия, тендосиновэктомии, при которых иссекают патологически измененные синовиальную оболочку сустава или сухожильное влагалище.
2) Реконструктивно-восстановительные операции производят в более поздних стадиях болезни, в т.ч. при наличии стойких деформаций суставов, снижающих функцию опорно-двигательного аппарата: синовкапсулэктомия, когда, наряду с иссечением пораженной синовиальной оболочки, удаляют измененные участки хряща, остеофиты, грануляционную ткань (показания – упорный артрит функционально важного сустава (коленного, локтевого, пястно-фалангового) с выраженным болевым синдромом), зависящим не только от воспалительного процесса, но и от механических причин, связанных с деструктивно-репаративными изменениями; при сгибательных контрактурах используют корригирующие операции типа капсулотомии, остеотомии.
3) Артродез, т.е. создание анкилоза сустава, показан при резко выраженных деструктивных процессах в суставах при условии удовлетворительной функции смежных суставов, что, в целом, может обеспечить компенсацию утраченных движений в оперированном суставе и улучшить функцию конечности в целом.
4) Артропластику используют при восстановительном лечении значительно пораженных суставов, например, при деструктивных и анкилозирующих артритах локтевого, плюснефалангового или пястно-фалангового суставов.
5) Эндопротезирование, показаниями к которому являются резко выраженные деструктивные или анкилозирующие артриты тазобедренного, коленного, локтевого, пястно-фаланговых суставов.

Дальнейшее ведение пациентов
При каждом визите пациента врач-ревматолог должен оценить активность патологического процесса, эффективность терапии и клинической ремиссии с использованием международных критериев.
Оценка активности РА
Во время каждого визита определяют:
- выраженность болей в суставах (визуальная аналоговая шкала);
- длительность утренней скованности, в мин.;
- длительность недомогания;
- наличие воспаленных суставов (болезненные и припухшие суставы);
- функциональную активность.
Периодически оценивают:
- прогрессирование заболевания: нарастание ограничения подвижности, нестабильности и/или деформации суставов;
- СОЭ и СРБ;
- прогрессирование по данным рентгенографии;
- динамику минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным костной денситометрии.
Определяются и другие параметры, характеризующие ответ на лечение:
- активность, по мнению врача;
- активность, по мнению пациента;
- функциональный статус или качество жизни (по стандартизованным опросникам).
Критерии ремиссии при РА
Критерии, рекомендованные ACR:
- утренняя скованность ≤ 15 минут;
- нет утомляемости, слабости;
- нет болей в суставах;
- отсутствие болезненности суставов при пальпации и движениях;
- отсутствие припухлости мягких тканей в области суставов и сухожилий;
- СОЭ < 20 мм/ч у женщин и < 15 мм/ч у мужчин.
При наличии 5 и больше критериев говорят о клинической ремиссии РА.
Вопрос о клинической ремиссии РА не рассматривают при наличии симптомов:
- активного васкулита;
- перикардита;
- плеврита;
- миозита;
- необъяснимой потере веса и лихорадки.
Клиническое обследование суставов.
Систематическое обследование суставов проводят ежегодно у всех больных перед изменением назначенного лечения через 2-6 мес. после начала лечения.
Лабораторные исследования для оценки активности заболевания – определение СОЭ и СРБ не реже одного раза в 3 мес.
При ускорении СОЭ – определить концентрацию СРБ. Стойкое повышение концентрации СРБ ассоциируется с прогрессирующей деструкцией суставов и иногда может быть первым признаком развития вторичного амилоидоза. Низкая концентрация СРБ, в сочетании с ускорением СОЭ, является признаком активности РА. Следует помнить о возможности скрытого желудочно-кишечного кровотечения, связанного с приемом НПВС, как о причине анемии.
Рентгенологические исследования:
- рентгенография кистей и стоп 1 раз в год (с целью оценки прогрессирования РА и эффективности противоревматической терапии);
- рентгенография шейного отдела позвоночника в положении сгибания и разгибания (показана при подозрении на атлантоосевой подвывих);
- рентгенография таза с интервалом 1 год у больных с признаками поражения тазобедренных суставов.
Прогноз
Для жизни, у преобладающего большинства больных РА, благоприятный. Неблагоприятное значение для прогноза имеют такие внесуставные проявления РА, как васкулит, нейропатии и амилоидоз, которые нередко являются непосредственной причиной смерти.
Критерии неблагоприятного прогноза:
- раннее (1-й год болезни) выявление РФ в сыворотке крови;
- раннее поражение крупных суставов;
- раннее появление ревматоидных висцеропатий;
- раннее появление ревматоидных узелков и костно-хрящевой деструкции;
- персистирующая активность заболевания при отсутствии ремиссии больше года;
- плохая переносимость базисных средств;
- наличие HLA-DR4 и HLA-DW4 антигенов.

Профилактика

Специфических методов профилактики РА в настоящее время не существует. Первичная профилактика – выявление и устранение факторов риска. Вторичная профилактика – предупреждение обострений и дальнейшего прогрессирования заболевания. Она предусматривает возможно раннюю диагностику РА, своевременное назначение и систематическое проведение адекватной терапии, диспансерное наблюдение с регулярным проведением поддерживающей терапии, рациональным трудоустройством больных и своевременным переводом их на инвалидность.