Лекарственные поражения печени

МКБ-10: К71.0-К71.8

Общая информация

Лекарственные поражения печени (ЛПП) – группа заболеваний печени с различным патогенезом и клинической картиной, этиологически связанная с приемом того или иного лекарственного средства (ЛС).
Этиология
Лекарственные поражения печени чаще возникают при энтеральном применении ЛС, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных веществ. Основные группы препаратов, которые вызывают поражение печени, представлены в табл. 1.

Патогенез
Изучен недостаточно. Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:
- прямое токсическое действие препарата на клетки печени;
- токсическое действие метаболитов лекарственных средств;
- иммуноаллергические поражения печени.
Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием, с участием энзиматической системы цитохрома Р450, большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих перекисное окисление липидов в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, инактивацией жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить в следующей последовательности: первая фаза – метаболизм лекарственных препаратов; вторая фаза – биотрансформация лекарственных метаболитов; экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность связана со способностью лекарственных метаболитов связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве аутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и приводит к продукции аутоантител, которые являются пусковым механизмом цитолитических и воспалительных реакций.
Лекарства и его метаболиты могут ингибировать митохондриальное окисление и/или дыхательные цепи, с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом происходит накопление в клетке триглицеридов, которые при гистологическом исследовании могут дать картину микровезикулярного стеатоза печени.

Классификация

Общепринятая классификация отсутствует.
1) Вариант поражения печени:
- некроз гепатоцитов III зоны ацинуса;
- некроз гепатоцитов I зоны ацинуса;
- митохондриальные цитопатии;
- лекарственно-индуцированный фиброз печени;
- поражение сосудов печени;
- острый лекарственный гепатит;
- хронический лекарственный гепатит;
- поражение по типу реакции гиперчувствительности;
- лекарственный канальцевый холестаз;
- паренхиматозно-канальцевый холестаз;
- внутрипротоковый холестаз;
- лекарственно-индуцированный билиарный сладж;
- лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит;
- лекарственно-индуцированные опухоли печени.
2) Этиологический фактор (см. табл.).
3) Биохимическая активность: низкая, умеренная, высокая.
4) Течение: фульминантное, острое, подострое, хроническое.
5) Гистологическая активность: низкая, умеренная, высокая.
6) Стадия фиброзирования ткани печени (зависит от используемой градации).
7) Осложнения: печеночно-клеточная недостаточность, энцефалопатия и др.

Диагностика

Жалобы неспецифичные, часто – на умеренные боли и дискомфорт в правом подреберье, горечь и сухость во рту.
Анамнез – особое внимание следует уделить факту приема медикаментов (длительность, дозы).
Данные физикального обследования: часто – гепатомегалия, желтуха, спленомегалия, сыпь на кожных покровах.
Клинические проявления лекарственной этиологии могут иметь ряд признаков, сходных с наблюдаемыми при аутоиммунном гепатите (яркая клиническая картина, гипергаммаглобулинемия). Лекарственные поражения печени в отдельных случаях могут характеризоваться внепеченочными проявлениями: лихорадка, сыпь, артралгии, миалгия, поражение почек, легких, костного мозга.
Многие ЛС могут вызвать холестаз. Желтуха и зуд кожи развиваются быстро, вслед за приемом препарата, но общее самочувствие, как правило, не страдает. Клинические проявления лекарственного гепатита могут иметь и стертую клиническую картину.
Обязательные лабораторные исследования
- Общий анализ крови – ускорение СОЭ, возможна эозинофилия (дважды – до и после лечения);
- общий белок – в пределах нормальных значений (однократно);
- белковые фракции – увеличение уровня альфа-2, гамма-глобулинов (однократно);
- билирубин и его фракции в сыворотке крови – повышение уровня общего билирубина (дважды – до и после лечения);
- АСТ, АЛТ, ЩФ – повышение активности (дважды – до и после лечения);
- протромбиновый индекс – снижение (однократно);
- сывороточные маркеры вирусных гепатитов – отсутствие (однократно).
Обязательные инструментальные исследования
УЗИ органов брюшной полости – выявляется гепатомегалия, увеличение акустической плотности паренхимы, возможна спленомегалия, очаговые образования (при пелиозе, опухолях), в некоторых случаях – билиарный сладж.
Дополнительные лабораторные и инструментальные методы исследования
- Медь в сыворотке крови и моче – для исключения болезни Коновалова-Вильсона (норма – однократно);
- церулоплазмин в сыворотке крови – для исключения болезни Коновалова-Вильсона (норма – однократно);
- уровень альфа-фетопротеина – для исключения опухоли печени (норма – однократно);
- антинуклеарные, антигладкомышечные, антимитохондриальные антитела – для исключения аутоиммунного поражения печени (норма – однократно);
- уровень железа и трансферрина в сыворотке крови – для исключения гемохроматоза (норма – однократно).
Инструментальные методы исследования
Биопсия печени с гистологическим исследованием ткани печени – воспалительная инфильтрация стромы, некроз гепатоцитов I или III зоны ацинусов (признаки лекарственного гепатита).
Диагностика ЛПП представляет определенные трудности, особенно у пациентов, страдающих хроническим диффузным заболеванием печени. Это связано с отсутствием каких-либо специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости «доза – ответ» (за исключением некоторых лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени. Тщательное изучение истории заболевания и оценка потенциально опасных для печени лекарств, применявшихся в течение 3 мес. до заболевания, могут помочь поставить правильный диагноз. Необходимо использование международных критериев в диагностике ЛПП (табл. 2).

Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводят с болезнями печени другой этиологии. Необходимо помнить о возможности сочетанной этиологии гепатита, например, лекарственный на фоне алкогольной болезни печени или лекарственный на фоне ХВГС.
Консультации других специалистов
При наличии показаний:
- окулиста – для исключения болезни Коновалова-Вильсона;
- хирурга-онколога – при наличии очаговых образований печени;
- гематолога – для исключения системных болезней крови.

Лечение

Цели: нормализация общего состояния больного, биохимических показателей функционального состояния печени.
Уровень лечения зависит от тяжести заболевания. Пациенты с легкими формами могут курироваться амбулаторно врачом-гастроэнтерологом. При среднетяжелых и тяжелых формах показано стационарное лечение в гастроэнтерологическом отделении, при острых поражениях печени – в токсикологических отделениях, с последующим переводом в гастроэнтерологический стационар.
Немедикаментозное лечение
Основной принцип – немедленная отмена ЛС, предположительно вызвавших поражение печени.
Лекарственная терапия
При развитии признаков прогрессирующего поражения печени – экстренное использование специальных антидотов (например, N-ацетилцистеина при отравлении парацетамолом).
Показано назначение различных гепатопротекторов в соответствующей дозе:
- урсодезоксихолиевая кислота – по 10-15 мг/кг/сут;
- препараты силимарина – по 140-210 мг/сут;
- эссенциале – 1800 мг/сут – внутривенно или перорально;
- орнитин – по 100-150 мг/сут.
По показаниям – кортикостероиды (преднизолон 60-70 мг в сутки, с последующей постепенной отменой).
Дезинтоксикационная терапия – препараты глюкозы, парентеральные сорбенты.
Энтеросорбция – гидрогель метилкремниевой кислоты (45 г/сут).
Лечение печеночной энцефалопатии: лактулоза по 20-40 г/сут, с последующим снижением дозы.
Продолжительность лечения зависит от тяжести процесса и составляет от 2-3 недель до нескольких месяцев.
Хирургическое лечение показано в случае выявления опухолей, ассоциированных с приемом ЛС.

Профилактика

- Не допускать полипрагмазии.
- Не назначать ЛС, на которые в анамнезе отмечалась реакция на их прием.
- При наличии хронических заболеваний печени не рекомендуются ЛС с установленной гепатотоксичностью.
- Проводить тесты на индивидуальную чувствительность.