|
|
Хронический вирусный гепатит В
МКБ-10: В18.0, В18.1
Общая информация
Хронический вирусный гепатит В (ХВГВ) – это хроническое воспалительное изменение в печени диффузного характера, вызванное вирусом гепатита В, сохраняющиеся на протяжении шести и более месяцев, без тенденции к улучшению.
Эпидемиология
Около 2 млрд. живущих в настоящее время на Земле людей перенесли гепатит В, у 360 млн. из них заболевание перешло в хроническую форму. Показатели зарегистрированной среднегодовой заболеваемости на 100000 нас. в Европе варьируют в широких пределах: от 0,5-4 в Германии и Италии до 21-40 в «новых» европейских странах, в т.ч. и в Украине. В нашей стране, по данным ВОЗ, вирусом гепатита В (HBV) инфицировано от 2 до 7% населения. Украина, в соответствии с критериями ВОЗ, может быть отнесена к регионам со средней эндемичностью в отношении ХГВ.
Этиология
Возбудитель – ДНК-содержащий вирус диаметром 42 нм семейства Hepadnaviridae. Липопротеидная оболочка содержит поверхностный антиген (HBsAg), в структуру нуклеокапсида входят ДНК, ДНК-полимераза, протеинкиназа, ядерный антиген (HBcAg) и его секретируемая субъединица (HBeAg).
Патогенез
Попав в кровь, вирус гепатита В вызывает активацию В- и Т-клеточной системы иммунитета, которая включает дифференцировку Т-клеток на Т-супрессоры, Т-хелперы и цитотоксические Т-киллеры. Первоначально происходит распознавание антигенов вирус-специфическими цитотоксическими Т-клетками CD8+ и CD4+. Взаимодействие Т-киллеров с детерминантами антигенов вируса гепатита В (в первую очередь, с HBsAg) и антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA), представленными на поверхности гепатоцитов, приводит к непосредственному цитотоксическому воздействию на гепатоциты. Также повреждение печеночных клеток и подавление репликации без разрушения инфицированного гепатоцита может быть обусловлено воздействием факторов воспалительного цитокинового ответа, свободных радикалов и протеаз. Выделение интерферона-γ (INF-γ) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) может подавлять репликацию вируса в гепатоцитах без их прямого разрушения.
Что касается внепеченочных проявлений ХВГВ, то предполагается, что они обусловлены действием циркулирующих иммунных комплексов, содержащих антигены и антитела к HBV.
Классификация
Общепринятая классификация отсутствует.
ХВГВ подразделяют по следующим критериям:
1) вирусологическая характеристика:
- HBV-ДНК-позитивный и HBV-ДНК-негативный;
- HBеАg-позитивный и HBеАg-негативный;
2) биохимическая активность: низкая, умеренная, высокая;
3) гистологическая активность: низкая, умеренная, высокая;
4) стадия фиброзирования ткани печени (зависит от используемой градации).
Существует несколько количественных систем оценки гистологических изменений в печени (то есть активности и стадии гепатита); широкое распространение получили две из них – система, разработанная в ходе исследования METAVIR (табл. 1), и система Ishak (табл. 2).
Уровень некрозо-воспалительных изменений (А) в ткани печени по шкале METAVIR определяют по интегральному показателю тяжести и интенсивности ступенчатых и лобулярных некрозов.
- Дополнительные проявления, которые могут быть отмечены, но не подлежат шкалированию: воспаление желчевыводящих протоков; лимфоидные фолликулы; стеатоз мягкий, умеренный или выраженный; гепатоцеллюлярная дисплазия, большие или маленькие клетки; аденоматозная гиперплазия; перегрузка железом или медью; внутриклеточные включения (ПАС-позитивные включения, тельца Мелори) и иммуногистохимические данные. Информация о вирусных антигенах, субпопуляциях лимфоцитов или других параметрах, когда возможно, может быть добавлена и оценена в полуколичественном виде.
- Не включает диффузную синусоидальную инфильтрацию воспалительными клетками.
- Дополнительные проявления, которые могут быть отмечены, но не подлежат шкалированию: внутриацинарный фиброз; перивенулярный («куриная лапка») фиброз; флебосклероз терминальных печеночных венул.
Диагностика
Следует отметить, что специфических симптомов ХВГВ не существует. Большинство пациентов жалуются на немотивированную слабость, недомогание. Иногда возникают жалобы на боли правом верхнем квадранте живота, эпигастрии. При активном течении, в фазе репликации, отмечаются проявления, характерные для ОВГ: тошнота, эпигастральная боль, желтуха, гриппоподобный синдром, возможно появление кожной сыпи, диареи, потемнения мочи и осветления кала.
Анамнестически практически всегда удается получить сведения о возможном пути инфицирования (хирургические вмешательства, посещение стоматолога, случайный «незащищенный» половой контакт) или перенесенном остром ВГВ.
При осмотре выявляется гепатомегалия, в ряде случаев – различные «печеночные знаки» (пальмарная эритема и т.д.). При прогрессировании заболевания у части больных появляются симптомы цирроза: асцит, энцефалопатия, признаки портальной гипертензии.
У 10-20% пациентов развиваются внепеченочные проявления ХВГВ:
- папуллезный акродерматит Джанотти-Крости (наиболее часто встречается у лиц с атопическим дерматитом);
- рецидивирующие дерматиты, узловатая эритема, рецидивирующая крапивница;
- геморрагический васкулит, узелковый периартериит;
- гломерулонефрит: мембранозно-пролиферативный, тубулоинтерстициальный (одно из наиболее часто встречающихся внепеченочных поражений), печеночная гломерулопатия с нефротическим синдромом или без него, мембранозная нефропатия;
- доброкачественные артропатии;
- интерстициальный пульмонит, интерстициальный фиброз легочной ткани;
- тиреоидит;
- сиалоаденит, синдром Шегрена;
- панкреатопатии;
- миелосупрессия, иммунная цитопения. При далеко зашедших стадиях с формированием цирроза печени указанные изменения отражают развитие гиперспленизма.
Обязательные лабораторные исследования
- Клинический анализ крови, мочи, кала (норма) – до лечения и повторно, для выявления возможного побочного действия противовирусной терапии.
- Биохимическое исследование крови (повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, тимоловой пробы, диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия) – повторно.
- Сывороточные маркеры ХВГВ (иммуноферментным методом) – положительно.
Для подтверждения проводят более чувствительное и специфическое обследование – полимеразную цепную реакцию (HBV ДНК). Также целесообразно определение вирусной нагрузки.
Критерии стадии интеграции ХВГВ: HBsAg, аnti-HBcor IgG, аnti-HВe.
Критерии стадии репликации ХВГВ: HВeAg, аnti-HBcor IgM, HBV ДНК.
Обязательные инструментальные исследования
Ультразвуковое исследование и компьютерная томография печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки – признаки диффузных изменений печени, как правило, умеренной гепатомегалии, при развитии цирроза – признаки портальной гипертензии, асцита.
Дополнительные лабораторные и инструментальные исследования
- С-реактивный белок, LE-клетки, креатинин, мочевина крови, сывороточный холестерин и липидный профиль, содержимое железа, меди, калия, натрия, феритин и церулоплазмин в крови (норма) – однократно;
- коагулограмма – без патологии;
- антинуклеарные, антигладкомышечные, антимитохондриальные аутоантитела (отрицательно) – однократно;
- медь в моче (24-часовая экскреция меди при подозрении на болезнь Коновалова-Вильсона, норма) – однократно;
- исследование сывороточных маркеров фиброгенеза (гиалуроновая кислота, проколлаген-III-пептид, тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ и др.) и/или косвенных показателей печёночного фиброза (например, APRI – индекс соотношения активности ACT и количества тромбоцитов) – исследуются в динамике;
- эзофагогастродуоденоскопия (возможно выявление признаков портальной гипертензии) – в динамике;
- эндоскопическая ретроградная холецистография – однократно;
- пункционная биопсия печени и морфологическое исследование проводятся до и после ПВТ.
Морфологические признаки ХВГВ
- Гидропическая дистрофия;
- «ацидофильные» тельца (тельца Каунсильмена);
- очаги некроза гепатоцитов;
- лимфогистиоцитарная инфильтрация;
- фиброз портальных трактов;
- «матовостекловидные» гепатоциты – маркер HВsAg;
- гепатоциты с «песочными» ядрами – маркер HВcorAg;
- эластография (возможно обнаружение фиброза печени) – в динамике.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводят с болезнями печени другой этиологии. Необходимо помнить о возможности сочетанной этиологии гепатита, например, вирусной и алкогольной или вирусной и метаболической. Также необходимо дифференцировать ХВГВ с патологией гепатобилиарного тракта (ЖКБ, хронический холецистит, дисфункция сфинктера Одди).
Консультации других специалистов
Системные проявления хронического вирусного гепатита В могут стать поводом для консультации ревматолога, гематолога, дерматолога и офтальмолога. Консультация хирурга показана при развитии цирроза печени для решения вопроса об оперативном лечении портальной гипертензии и проведения трансплантации печени.
Лечение
Основой лечения больных ХВГВ является этиотропная противовирусная терапия.
Цели:
- нормализация активности сывороточных трансаминаз;
- элиминация сывороточной HBV-ДНК или снижение её концентрации до безопасного уровня (< 104 копий/мл);
- наступление сероконверсии, перехода HBeAg в анти-НВе;
- улучшение гистологической картины печени;
- предотвращение осложнений (цирроз и рак печени) и снижение смертности.
Уровень лечения
ПВТ может проводиться амбулаторно, под наблюдением врача-гастроэнтеролога.
Показания к стационарному лечению
- Высокая активность гепатита, выраженные внепечёночные проявления;
- необходимость выполнения пункционной биопсии печени (при повышенной вероятности осложнений);
- декомпенсация цирроза печени.
Немедикаментозное лечение
- Ограничение физической активности; полупостельный режим (при высокой активности гепатита);
- полное исключение алкоголя, приема гепатотоксичных препаратов;
- диета с ограничением животных жиров; при наличии асцита – ограничение потребления поваренной соли и жидкости.
Медикаментозное лечение
К применению рекомендованы шесть препаратов: интерферон альфа (ИНФ-α), пегилированный интерферон альфа (пег-ИНФ-α) и аналоги нуклеозида (нуклеотида): ламивудин, телбивудин, адефовир, энтекавир. Предпочтение следует отдавать пег-ИНФ-α, адефовиру и энтекавиру. Современные рекомендации относительно курации и лечения пациентов с ХВГВ базируются на рекомендациях AASLD 2007 года.
Критерии отбора больных для ПВТ ХВГВ
- Гепатит В в анамнезе;
- повышение активности аминотрансфераз;
- наличие HBeAg (в случае «дикого» штамма вируса);
- наличие HBV-ДНК в сыворотке крови;
- отсутствие коинфекции (HDV, вируса иммунодефицита человека);
- гистологические признаки активности.
Препараты ИНФ-α и пег-ИНФ-α назначаются подкожно. Рекомендуемые для взрослых дозы стандартного интерферона альфа – 5 ME ежедневно или 10 ME 3 раза в неделю, для пегилированного интерферона альфа-2а – 180 мкг/нед. Для НВеAg-позитивных больных ХВГВ рекомендуемая длительность лечения как стандартным, так и пег-ИНФ-α составляет 48 нед.
Ламивудин обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК, вызывая ее прерывание. Препарат доказал свою эффективность в лечении как HBeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных пациентов, и до последнего времени был основным аналогом нуклеозида, применяемым для лечения ХВГВ. Основной проблемой, связанной с приемом препарата, считается развитие резистентности вследствие одной или более мутаций в последовательности YMDD гена ДНК-полимеразы. Ламивудин назначается перорально, на срок 48 нед. и более. Для пациентов без нарушения функции почек и коинфекции ВИЧ рекомендуемая доза – 100 мг/сут. Коррекция дозы требуется для пациентов со снижением клубочковой фильтрации < 50 мл/мин.
Адефовир дипивоксил является аналогом аденозина монофосфата. Применяется перорально, на протяжении 48 нед. и более. Дозу 10 мг/сут больные переносят хорошо, в то время как доза 30 мг/сут вызывает развитие нефротоксичности (основное побочное действие препарата).
Энтекавир селективно подавляет все функции HBV ДНК-полимеразы, препятствует образованию как негативной, так и позитивной цепочек ДНК.
Энтекавир назначается перорально. Для пациентов без нарушения функции почек, не лечившихся ранее ламивудином, рекомендуемая доза – 0,5 мг/сут. Для пациентов с резистентностью к ламивудину – 1 мг/сут. Продолжительность лечения HBеАg-позитивных больных – до достижения стойкой сероконверсии по HBeAg и исчезновения HBV-ДНК (как минимум) или до появления анти-НВs (оптимальный вариант). Доза корректируется у пациентов с клубочковой фильтрацией < 50 мл/мин.
Эффективность противовирусной терапии оценивается на основании динамики активности АЛТ (биохимический ответ), уровня вирусной нагрузки, исчезновения HВeAg и/или наступления HВeAg-сероконверсии (вирусологический ответ) и гистологических изменений в ткани печени (гистологический ответ).
Курация HBeAg-позитивных больных ХВГВ:
- HBeAg-позитивным пациентам со стойко нормальными значениями АЛТ ее активность определяется с интервалом 3-6 мес. При повышении активности АЛТ необходимо исследование HBV ДНК. Определять НВеAg следует каждые 6-12 мес.;
- всем пациентам, у которых на протяжении 3-6 мес. сохраняются активность АлАТ в пределах 1-2 N, HBeAg+ и HBV ДНК > 20000 МЕ/мл, а также лицам старше 40 лет с НВеAg+ и HBV ДНК > 20000 МЕ/мл показана биопсия печени. Противовирусное лечение назначается при умеренном (тяжелом) воспалении и тяжелом фиброзе печени;
- противовирусное лечение показано пациентам, у которых в течение 3-6 мес. активность АлАТ в 2 и более раза превышает норму, НВеAg+ и HBV ДНК > 20000 МЕ/мл.
Лечение показано, если активность АЛТ в 2 и более раз превышает норму или по результатам биопсии печени диагностирован умеренный, либо тяжелый, гепатит с уровнем HBV ДНК > 20000 МЕ/мл:
- начало лечения рекомендуется планировать через 3-6 мес. динамического наблюдения за пациентом для исключения возможности спонтанной НВеAg-сероконверсии;
- незамедлительное проведение ПВТ показано пациентам с ХВГВ, повышенной активностью АлАТ и желтухой;
- противовирусное лечение может проводиться одним из 6 одобренных препаратов, предпочтительно – пег-ИНФ-α, адефовиром или энтекавиром.
Пациентам со стойко нормальной или минимально повышенной активностью АЛТ (< 2N) лечение не показано.
Биопсия печени может рассматриваться у пациентов с минимальным повышением активности АЛТ, особенно у лиц старше 40 лет. У этой категории пациентов показаниями к лечению служат умеренное (тяжелое) воспаление или тяжелый фиброз по результатам биопсии печени.
Курация НВеAg-негативных больных хроническим гепатитом:
- НВеAg-негативным пациентам с нормальными значениями АЛТ и уровнем HBV ДНК < 2000 МЕ/мл рекомендуется исследование АЛТ каждые 3 мес. в течение 1 года; при подтверждении статуса «неактивного носителя» – 1 раз в 6-12 мес.;
- исследование HBV ДНК и более частое исследование активности аминотрансфераз рекомендуется в случае повышения активности АЛТ или АСТ.
Показания к лечению: активность АЛТ в 2 и более раз превышает норму, a HBV ДНК > 20000 МЕ/мл.
При вирусной нагрузке 2000-20000 МЕ/мл и пограничных или минимально повышенных значениях активности АЛТ рассматривается вопрос о биопсии печени. Если по результатам биопсии печени выявлено умеренное (тяжелое) воспаление или тяжелый фиброз, то показано противовирусное лечение.
Пациентам, не ответившим на лечение стандартным или пег-ИНФ-α, могут быть рекомендованы аналоги нуклеозидов, если у них есть перечисленные показания к лечению.
У пациентов с отсутствием раннего вирусологического ответа, определяемого как снижение вирусной нагрузки > 2 log через 6 мес. от начала терапии аналогами нуклеозидов, целесообразно заменить противовирусный препарат.
Пациенты, относящиеся к неактивным носителям HBsAg, не нуждаются в противовирусном лечении, но должны находиться под наблюдением специалиста.
Реабилитация
Индивидуальный диетический режим (частое дробное питание с исключением или ограничением жирной, жареной пищи), режим работы и отдыха, занятие физкультурой, исключение алкоголя и приема гепатотоксичних веществ.
Хирургическое лечение
Показано при угрожающей жизни портальной гипертензии, резистентном асците. Выполняют следующие хирургические вмешательства: склерозирование или лигирование варикозных вен, наложение портокавальных анастомозов, трансюгулярное портокавальное шунтирование и др.
При развитии цирроза печени рассматривается вопрос о возможности трансплантации печени.
Прогноз
В 70-80% случаев заболевание протекает как бессимптомное носительство, у
10-30% инфицированных лиц развивается хронический гепатит, в редких случаях возможно самостоятельное разрешение хронической HBV-инфекции со стойкой элиминацией HBAg. При отсутствии медикаментозного лечения, у 20-30% больных ХВГВ формируется цирроз печени, причём злоупотребление алкоголем и прием гепатотоксичных веществ увеличивает частоту и скорость его развития. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза печени составляет 2-4%.
Профилактика
Неспецифическая профилактика включает соблюдение стандартных гигиенических правил по предотвращению инфицирования возбудителями с парентеральным механизмом передачи. Необходимо использовать индивидуальные предметы личной гигиены у носителей вируса, применять одноразовый медицинский инструментарий, использовать средства контактной контрацепции при половом контакте с инфицированными лицами и др.
Активная профилактика – иммунизация против HBV-инфекции. Перед проведением вакцинации необходимо исследовать сывороточные маркеры вирусного гепатита В. Рекомендована следующая схема иммунизации: I доза – в выбранную дату, II доза – через 1 мес., III доза – через 6 мес. Эффективность вакцинации составляет 95-99%, однако через 5 лет у 25% вакцинированных возможно снижение титра анти-НВs ниже протективного уровня. Ревакцинацию целесообразно проводить спустя 1 год после III дозы первичной иммунизации.
|
|
