Болезнь фон Виллебранда

МКБ-10: D68.0

Общая информация

Болезнь фон Виллебранда – врождённый геморрагический диатез, характеризующийся отсутствием мультимерных форм фактора VIII фон Виллебранда, необходимых для агрегации тромбоцитов. Заболевание впервые описано в 1926 г. фон Виллебрандом.

Эпидемиология
Распространенность болезни фон Виллебранда – самой частой наследственной патологии гемостаза – составляет 1 на 800-1000. В отличие от гемофилии, которая связана с определенным полом и поражает только мужчин, болезнь фон Виллебранда наследуется в зависимости от неполовой хромосомы и, таким образом, поражает женщин и мужчин с одинаковой степенью вероятности.

Этиология
Нарушение синтеза плазменно-белкового комплекса VIII фактора свёртывания крови (фактора фон Виллебранда). Для I типа характерен аутосомно-доминантный тип наследования, для II и III типов – аутосомно-рецессивный тип наследования.

Патогенез
Фактор фон Виллебранда синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах и выполняет двоякую функцию: участвует в каскаде свёртывания крови, обусловливая стабильность VIII фактора, и играет важную роль в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе, обеспечивая адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам повреждённого сосуда, способствуя агрегации тромбоцитов. В норме содержание фактора фон Виллебранда в плазме составляет 10 мг/л. Умеренное снижение уровня фактора фон Виллебранда или его высокомолекулярных олигомеров в плазме нарушает адгезию тромбоцитов и приводит к кровоточивости.

Классификация

Выделяют три типа болезни фон Виллебранда.
При I типе (самом частом) отмечается небольшое или умеренное снижение уровня фактора фон Виллебранда в плазме. В легких случаях, несмотря на явное нарушение гемостаза, его уровень близок к нижней границе нормы (50%, или 5 мг/л). Первому типу свойственно параллельное снижение уровня антигена фактора фон Виллебранда, фактора VIII и ристоцетин-кофакторной активности; по данным электрофореза в агарозном геле с додецилсульфатом натрия спектр олигомеров фактора в плазме не изменен. Эндотелиальные клетки пуповины больных синтезируют и секретируют уменьшенное количество олигомеров фактора фон Виллебранда, количество соответствующей мРНК снижено в 2-4 раза.
При II типе болезни фон Виллебранда (значительно более редком) уровень фактора близок к норме, но его активность снижена.
При типе IIa электрофорез выявляет дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров фактора фон Виллебранда. Это связано с неспособностью секретировать высокомолекулярные олигомеры или с их разрушением в кровотоке. Мутации приводят к изменению небольшого участка молекулы в домене A-2. Уровни антигена фактора фон Виллебранда и связанного с ним фактора VIII обычно нормальны.
При типе IIb уровень высокомолекулярных олигомеров тоже снижен, но вызвано это избыточным связыванием фактора фон Виллебранда с тромбоцитами. Образующиеся агрегаты тромбоцитов быстро удаляются из кровотока, что приводит к легкой циклической тромбоцитопении. Выявлены дефекты в домене A-1 (в области петли, образованной с помощью дисульфидной связи), который связывается с гликопротеидом Ib/IX.
Описано также несколько больных с патологией мембраны тромбоцитов, напоминающей болезнь фон Виллебранда типа IIb (псевдоболезнь фон Виллебранда). В данном случае мутация приводит к изменению участка гликопротеида Ib/IX, который связывает фактор фон Виллебранда. Уровни антигена фактора фон Виллебранда и фактора YIII нормальны.
III тип болезни фон Виллебранда (самый редкий, распространенность – 1:1000000) наследуется аутосомно-рецессивно. Чаще всего, оба родителя страдают легкой формой I типа болезни. Это самый тяжелый тип болезни фон Виллебранда, но и при нем немало больных с легким или бессимптомным течением. Больные с III типом болезни могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами (то есть унаследовать от родителей разные дефекты). Характерны тяжелые кровотечения из слизистых и отсутствие антигена или активности фактора фон Виллебранда; снижение активности фактора VIII иногда приводит к гемартрозам, подобно легким формам гемофилии. Описаны семьи с делециями больших участков гена фактора фон Виллебранда. В некоторых семьях обнаружены комбинации обоих дефектов. 

Диагностика

Жалобы
- Геморрагический синдром – первые проявления заболевания при тяжёлом его течении появляются у детей на первом году жизни;
- возникают спонтанные кровотечения из слизистых оболочек носа, полости рта, желудочно-кишечного тракта;
- в пубертатный период возможны меноррагии;
- часто возникают подкожные кровоизлияния в виде экхимозов, петехий, иногда – глубокие гематомы, гемартрозы, что делает сходным это заболевание с гемофилией и отличает его от тромбастении Глянцманна и тромбоцитопенической пурпуры;
- оперативные вмешательства, такие как тонзиллэктомия и экстракция зубов, сопровождаются обильными кровотечениями, которые могут приводить к развитию острой постгеморрагической анемии.
В отличие от гемофилии, при болезни фон Виллебранда после операций или травм, кровотечение начинается сразу же, а не через какое-то время, и после остановки кровотечение не повторяется.
Характерен семейный анамнез.

Обязательные лабораторные исследования
Лабораторные признаки болезни непостоянны. Наиболее характерно сочетание:
- удлинения времени кровотечения;
- снижения уровня фактора фон Виллебранда в плазме;
- параллельного снижения ристоцетин-кофакторной активности и снижения активности фактора VIII;
- уменьшения агрегации тромбоцитов и их адгезивности (ретенции) под воздействием ристоцитина (ристомицина).

Лечение

Предпочтение отдают криопреципитату, свежезамороженной плазме. Следует отметить, что высокоочищенные препараты VIII фактора свёртывания крови не содержат фактора фон Виллебранда.