Острые лейкозы

МКБ-10: С91.0, С92.0, С93.0, С95.0

Общая информация

Острый лейкоз – злокачественное заболевание кроветворной (гемопоэтической) ткани, возникающее в результате соматической мутации генетического материала в кроветворной клетке, с последующим формированием опухолевого клона. Морфологический субстрат при острых лейкозах представлен бластными клетками. Быстрое деление (усиленная пролиферация) бластных клеток в костном мозге приводит к вытеснению нормального кроветворения. На принципе принадлежности бластных клеток определенному ростку кроветворения основывается современная классификация острых лейкозов.

Эпидемиология
Острые лейкозы у взрослых являются довольно редкими заболеваниями. Ежегодная заболеваемость острыми лейкозами в мире составляет 4 случая на 100 тыс. населения. Острые лимфобластные лейкозы наиболее часто диагностируются у детей (75% больных моложе 6 лет). Частота острого лимфобластного лейкоза у взрослых составляет около 20% всех острых лейкозов. Острые миелоидные лейкозы (синоним: острые нелимфобластные лейкозы) составляют около 80% всех острых лейкозов у взрослых. Средний возраст больных острым миелоидным лейкозом – 60-65 лет.

Этиология
Не известна.

Патогенез
Обусловлен нарушением синтеза ДНК кроветворной клетки, изменением генетического кода, бесконтрольными ростом и дифференцировкой определённого клона кроветворных клеток. Характерно постепенное прогрессирование опухолевого процесса (опухолевая прогрессия). Происходит угнетение нормального кроветворения, смена дифференцированных клеток недифференцированными, лейкемизация (инфильтрация бластными клетками) других некроветворных органов.

Классификация

Острые лейкозы по происхождению подразделяются на лимфобластные и миелоидные. Эти типы выделяют в зависимости от принадлежности популяции бластных (лейкемических) клеток к лимфоидному или миелоидному росткам кроветворения. Лимфоидный росток представлен клетками 2 линий дифференцировки (созревания) – B- и T-линейной направленности, а миелоидный росток – 6 клеточными линиями, к финальным этапам созревания которых относят моноциты, сегментоядерные нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, эритроциты и тромбоциты. В свою очередь, опухолевые клетки по своей природе могут принадлежать каждой из перечисленных линий дифференцировки клеток лимфоидной или миелоидной природы.

FAB классификация
(франко-американо-британская) основана на морфологии лейкемических клеток (строение ядра, соотношение размеров ядра и цитоплазмы).
Выделяют:
- острый миелобластный (нелимфобластный) лейкоз (ОМЛ): М0 – без созревания клеток, миелогенная дифференцировка доказывается только иммунологически; М1 – без созревания клеток: М2 – ОМЛ с дифференцировкой клеток; М3 – промиелоцитарный; М4 – миеломоноцитарный; М5 – монобластный лейкоз; М6 – эритролейкоз; М7 – мегакариобластный лейкоз;
- острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): L1 – без дифференцировки клеток (морфологически гомогенные клетки); L2 – с дифференцировкой клеток (морфологически гетерогенная популяция клеток); L3 – беркеттоподобные лейкозы;
- недифференцируемый лейкоз в случае, если клетки невозможно идентифицировать как миелобластные или лимфобластные (ни химическими, ни иммунологическими методами);
- миелопоэтическая дисплазия: рефрактерная анемия без бластоза (в костном мозге бласты и промиелоциты < 10%); рефрактерная анемия с бластозом (в костном мозге бласты и промиелоциты 10-30%); рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации; хронический миеломоноцитарный лейкоз.

REAL классификация
(Revised Europian American classification of Lymphoid neoplasms), пересмотренная (Европейско-Американская) классификация лимфоидных гемобластозов:
- пре-B-клеточные опухоли: пре-B-лимфобластный лейкоз/лимфома; пре-T-клеточные опухоли; пре-T-лимфобластный лейкоз/лимфома;
- опухоли периферических B-клеток: хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; лимфоплазмоцитарная лимфома; лимфома из плащевых клеток; фолликулярная лимфома; лимфома из клеток краевой зоны; волосато-клеточный лейкоз; плазмоцитома/миелома плазмоцитарная; диффузная лимфома из больших лимфоцитов; лимфома Беркетта;
- опухоли периферических T-клеток и N-клеток: T-клеточный хронический лимфолейкоз; лейкоз из крупных зернистых лимфоцитов; грибовидный микоз и синдром Сезари T-клеточная лимфома; ангиоиммунобластическая T-клеточная лимфома; ангиоцентрическая лимфома (лимфома из NK и T-клеток); кишечная T-клеточная лимфома; лейкоз/лимфома T-клеточная взрослых; анапластическая крупноклеточная лимфома.

Варианты острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) (классификация ВОЗ, 1999):
- ОМЛ с t(8;21)(q22;q22) o ОМЛ с t(15;17) (q22;q11 12);
- острый миеломонобластный лейкоз;
- ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(p13q22) или
t(16; 16) (p13; q11);
- ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами;
- острый эритроидный лейкоз;
- острый мегакариоцитарный лейкоз;
- острый базофильный лейкоз;
- острый панмиелоз с миелофиброзом;
- острые бифенотипические лейкозы;
- ОМЛ с мультилинейной дисплазией;
- вторичный ОМЛ.

Стадии острого лейкоза
- Первично-активная фаза;
- ремиссия (при лечении) – полная клинико-гематологическая – содержание бластов в костном мозге менее 5% при нормальной клеточности; в клинической картине отсутствует пролиферативный синдром;
- рецидив (ранний и поздний): изолированный костномозговой (содержание бластов в костном мозге – более 25%); внекостномозговой (нейролейкоз – неврологическая симптоматика, цитоз более 10 клеток, бласты в ликворе; тестикулярный – увеличение размеров одного или двух яичек, наличие бластов подтверждено цитологическим и гистологическим исследованиями); смешанный;
- терминальная фаза: при отсутствии лечения и резистентности к проводимой терапии.
- Патоморфология костного мозга – определяется значительное увеличение количества бластных клеток, которые часто заполняют весь препарат.

Диагностика

Выраженность клинической картины определяется степенью инфильтрации костного мозга бластными клетками и угнетением ростков кровотворения:
- анемический синдром представлен миелофтизной анемией;
- геморрагический синдром: вследствие тромбоцитопении имеются кожные геморрагии, кровотечения из слизистых оболочек; имеется склонность к инфекциям от легких локальных до тяжелых генерализованных (вследствие нарушения функции лейкоцитов);
- лимфопролиферативный синдром представлен гепатоспленомегалией, увеличением лимфатических узлов;
- часто развивается ДВС-синдром;
- гиперпластический синдром – боли в костях, поражения кожи (лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкемия) и внутренних органов;
- интоксикационный синдром проявляется снижением веса, лихорадкой, гипергидрозом, выраженной слабостью.

Обязательные лабораторные исследования
- В периферической крови – панцитопения при увеличении бластных форм
(в 50% случаев – гиперлейкоцитоз). Описывается hiatus leukemicus (лейкозное зияние) – отсутствие переходных форм между незрелыми и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле.
Гиперурикемия вследствие ускоренного жизненного цикла клеток. Гипофибриногенемия и повышение содержания продуктов разрушения фибрина вследствие сопутствующего ДВС.
- Миелограмма: увеличение содержания бластных клеток более 5% (до тотального бластоза), увеличение промежуточных форм, лимфоцитоз, угнетение красного ростка (за исключением острого миелоза), мегакариоциты отсутствуют или их количество снижено (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).
- Иммуногистохимическое исследование (определение клеточного фенотипа) позволяет уточнить иммунологический вариант лейкоза, влияющий на схему лечения и клинический прогноз.
- Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование. При цитогенетическом исследовании выявляют специфические хромосомные повреждения, наличие которых помогает определить подвид лейкоза и оценить агрессивность заболевания. В ряде случаев назначается молекулярно-генетическая диагностика, способная выявить генетические нарушения на молекулярном уровне.

Обязательные инструментальные исследования
Ультразвуковое исследование позволяет подтвердить гепатоспленомегалию, определить очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах.

Дополнительные лабораторные исследования
Исследование ликвора: бластный цитоз при нейролейкемии.

Дифференциальная диагностика
Острый лейкоз может дебютировать под масками других заболеваний (стоматиты, гингивиты, тонзиллиты, острый аппендицит, острая кишечная непроходимость и др.). Также дифференциацию проводят с хроническим миелолейкозом, инфекционным мононуклеозом, гипо- и апластической анемией, гемолитической анемией.

Лечение

Цель терапии – достичь полной длительной ремиссии заболевания и выздоровления больного.
Специфическая химиотерапия направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, состоит из нескольких этапов, различна для острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза.
Сопутствующая терапия – борьба с инфекциями, снижение интоксикации.
Заместительная терапия – при угрожающей трмбоцитопении, тяжелой анемии, нарушениях свертывания крови.
Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного мозга.
Химиотерапия состоит из нескольких этапов:
- I – индукция (достижение) ремиссии, направленная на уничтожение или значительное уменьшение объема опухолевого клона и нормализацию кроветворения;
- II – консолидация ремиссии, целью которой является уничтожение оставшихся (резидуальных) лейкемических клеток;
- III этапом является поддерживающая терапия, преследующая те же цели, что и консолидация, однако потенциально воздействующая на опухолевые клетки, пережившие предыдущие этапы лечения.
Современные программы лечения острого миелобластного лейкоза включают в себя на этапе индукции ремиссии базисную комбинацию (схема «7+3» – сочетание цитарабина внутривенно капельно или подкожно, рубомицина внутривенно). В ряде протоколов этот лечебный этап модифицируют за счет добавления других химиопрепаратов (этопозид, тиогуанин), замены рубомицина другими антрациклиновыми препаратами и их аналогами (идарубицин или митоксантрон), эскалации доз цитарабина, использования комбинации цитарабина с другими химиопрепаратами (флударабин, топотекан). В большинстве лечебных протоколов у больных моложе 60-65 лет интенсификация лечения проводится путем эскалации доз цитарабина.
Важной составляющей современной терапии острого миелобластного лейкоза является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
В большинстве современных программ терапии острого миелобластного лейкоза используются лечебные подходы разной интенсивности, которые зависят, главным образом, от цитогенетического прогноза. В группе благоприятного прогноза (риск развития рецидивов – 25% и менее) на постремиссионном этапе применяют 2-4 курса интенсивной химиотерапии, включающей высокие дозы цитарабина. Проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аутологичную и аллогенную) в этой прогностической группе не рекомендуют из-за высокой летальности, что нивелирует потенциальные преимущества трансплантации в отношении противорецидивного эффекта. В группе промежуточного цитогенетического прогноза (частота рецидивов – 40-50%) на постремиссионном этапе используют несколько подходов: интенсивную химиотерапию, включающую высокие дозы цитарабина (2-4 курса), комбинацию интенсивной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутологичная или аллогенная от родственного HLA-совместимого донора). Пациентам из группы неблагоприятного цитогенетического прогноза (частота рецидивов – 70-80%) после достижения ремиссии оправдано проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от родственных или неродственных HLA-совместимых доноров.
В лечении острого промиелоцитарного лейкоза используют препарат ATRA (all-трансретиноевая кислота). Использование ATRA в качестве индуктора дифференцировки, в комбинации с химиопрепаратами, в лечении острого промиелоцитарного лейкоза позволило существенно снизить раннюю смертность и число резистентных случаев заболевания, а также достичь высоких показателей отдаленной безрецидивной выживаемости.
При остром миелобластном лейкозе наиболее эффективны программы «7+3» (сочетание цитарабина внутривенно капельно или подкожно, даунорубицина внутрвенно) и «7+3» + вепезид или винкристин или тиогуанин.
При всех вариантах острого лимфобластного лейкоза, за исключением зрелоклеточного В-ОЛЛ, этап индукции ремиссии построен по единому принципу. Он включает 2 фазы продолжительностью по 4 недели, с использованием таких противоопухолевых препаратов, как винкристин, преднизолон, аспарагиназа, рубомицин, цитарабин, 6-меркаптопурин. В различных группах риска этап индукции может различаться. При некоторых вариантах ОЛЛ, характеризующихся крайне неблагоприятным прогнозом (зрелоклеточный В-ОЛЛ, Ph + ОЛЛ), стандартная терапия проводится по специальным программам. На постремиссионном этапе применяется дифференцированная терапия, в зависимости от принадлежности больного к группе высокого или низкого риска.
Одно из ведущих мест в современных лечебных протоколах при остром лимфобластном лейкозе отводится трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Важной составляющей современной терапии острого лимфобластного лейкоза является использование новых молекулярно-направленных препаратов – ингибитор ABL-тирозинкиназы (препарат иматиниб, коммерческое название – гливек).

Прогноз
Без полихимиотерапии прогноз острого лейкоза чрезвычайно серьезен, через 4-6 месяцев погибают 100% заболевших. При остром лимфобластном лейкозе у взрослых длительной ремиссии (более 5 лет) можно достигнуть в 15-25% случаев, у детей – в 95%.
При большинстве вариантов острого миелобластного лейкоза полной ремиссии можно добиться у 60-70% больных. Средняя длительность ремиссии – 12-15 месяцев, часть больных достигает стойкой ремиссии.

Профилактика

Эффективной профилактики острого лейкоза не существует.