Тирозинемія

МКХ-10: Е 70.2

Тирозинемія відноситься до одного з найбільш розповсюджених порушень обміну амінокислот, які асоціюються зі збільшенням печінки.
Тирозин є «замінною амінокислотою», тобто при недостатньому надходженні тирозину з їжею амінокислота може синтезуватися силами самого організму. Він відіграє важливу роль в регуляції і функціональній активності ряду важливих ферментів, і, крім того, є попередником біологічно активних речовин, таких як дофамін, адреналін, норадреналін, тиреоїдні гормони і фермент меланін. Катаболізм тирозину йде шляхом переамінування з a-кетоглутаровою кислотою з проміжним утворенням гідроксифеніл-пірувату, потім – гомогентизинової кислоти, і завершується утворенням фумарової й ацетооцтової кислот, які далі утилізуються в циклі Кребса.
Тирозинемія 1-го типу (тирозиноз, гепаторенальна тирозинемія), описана U. Baber у 1956 р., характеризується підвищенням вмісту тирозину та його метаболітів у біологічних рідинах організму.

Етіологія

Захворювання обумовлене дефектом ферменту фумарилацетоацетази, який каталізує заключний етап деградації тирозину – гідроліз фумарилацетоацетату на фумарову і ацетооцтову кислоти. Частота захворювання у Великобританії (Бірмінгем) складає 1:30000 новонароджених, у північному ізоляті Французької Канади (Квебек) та Скандинавських країнах вона досягає 1:1846 і 1:50000 відповідно. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Ген картований на 15-й хромосомі q23-q25.

Патогенез

Захворювання пов’язане з дефіцитом фумарілацетоацетази, яка каталізує останній ступінь деградації тирозину. Наслідком ензимного дефекту є порушення обміну тирозину, накопичення в тканинах фумарилацетоацетату, малеілацетоацетату, сукцинілацетону, сукцинілацетоацетату.
Перелічені метаболіти мають токсичну дію на клітини печінки та проксимальні ниркові канальці, в результаті чого страждають процеси канальцієвої реабсорбції, в першу чергу, фосфатів. Розвивається вторинне пригнічення активності ряду ферментів: 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази, порфобіліногенсинтази, дегідратази дельта-амінолевулінової кислоти, метіонінаденозілтрансферази, ензимів глюконеогенезу. Порушується антиоксидантний захист, падає загальна антиокисна активність плазми.

Клінічна картина

Виділяють гостру, хронічну та проміжну форми тирозинемії I типу, гетерогенність яких генетично обумовлена різним ступенем активності фумарилацетоацетази. Гостра форма виявляється у перші тижні або місяці життя і проявляється розвитком блювоти і діареї, гепато- і спленомегалії, збільшенням розмірів живота, розладами дихання, підвищеною дратівливістю і прогресуючою сонливістю, загальною м’язовою гіпотонією, затримкою психомоторного розвитку, ознаками рахіту, акродерматитом. Порушується загальний стан дітей, уповільнюється збільшення маси тіла. Відзначається схильність до кровотеч, набряків різної локалізації, в тому числі асциту. Зростання рівня тирозину і метионіну в сироватці викликає появу «капустяного» запаху від хворих. Захворювання перебігає досить тяжко, більше половини дітей не доживає до одного року.
У випадку пізньої маніфестації (після шестимісячного віку) хвороба відрізняється більш сприятливим перебігом (хронічна форма), однак можливі загострення процесу. В клінічній картині переважають симптоми ураження печінки, ниркових канальців і затримка психомоторного розвитку. У більшості хворих розвивається цироз печінки, тяжка печінкова недостатність, деформація нижніх кінцівок та інші ознаки гіпофосфатемічного рахітоподібного стану. Майже у третини дітей виявляється гепатоцелюлярна карцинома. Характерні неврологічні кризи, які нагадують напади гострої порфирії: біль та слабкість у кінцівках, параліч кінцівок і діафрагми, сухожильна гіпорефлексія, м’язова гіпертонія, блювота, аутоагресія. У деяких дітей розвивається кардіоміопатія.
У біохімічних дослідженнях визначається гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія; у крові – альфа-фетопротеїн, зниження вмісту протромбіну, гіпоглікемія. Характерні генералізовані гіпераміноацидемія та гіпераміноацидурія з переважанням тирозину, фенілаланіну і метіоніну, висока ниркова екскреція вихідних тирозину – 4-гідроксифенілмолочної, 4-гідроксифенілпіровиноградної кислот, N-ацетилтирозину, а також сукцинілацетону, фумарилацетоацетату, малеїлацетоацетату, сукциніл-ацетоацетату й дельтаамінолевуленової кислоти. Виявляються порушення мінерального обміну: підвищення активності лужної фосфатази, зниження вмісту фосфору в крові та збільшення його виведення з сечею, гіперкальціурія. В сечі визначають цукор (глюкоза, фруктоза).
При ультразвуковому дослідженні внутрішніх органів діагностують значне збільшення печінки, підвищення ехогенності її паренхіми, ознаки фіброзу і жирової інфільтрації, наявність численних різного розміру гіпоехогенних вузлів; нирки також збільшені в розмірах, з потовщеним кортикальним прошарком. У результаті застосування ехокардіоскопії досить часто виявляють гіпертрофічну кардіоміопатію.
При рентгенологічному дослідженні трубчастих кісток визначають остеопенію, розширення і нерегулярність зон росту, скорочення метафізів.
Морфологічне дослідження дозволяє діагностувати фіброз та/або цироз печінки, гепатоцелюлярну карциному з високим ризиком метастазування, гіпертрофію острівців Лангерганса підшлункової залози, гіпертрофічну кардіоміопатію.
Основні причини (94%) смерті хворих – печінкова недостатність, повторні кровотечі, пухлини печінки і гострі порфирієподібні кризи з дихальними порушеннями.

Лікування

Комплексне і включає дієтотерапію, за показаннями, пересадку печінки, препарати, які пригнічують активність 4-гідроксифеніл-піруватдіоксигенази.
Дієта передбачає обмеження у раціоні тирозину до 60-80 мг/кг, а також фенілаланіну і метионіну до мінімальної добової потреби. Найбільш доцільним продуктом при даній патології у дітей раннього віку є суміш «Тірозидан» (Нутріція). Дієтотерапія має сприятливий вплив на стан ниркового канальцевого апарату, сприяє ліквідації мінеральних розладів і рахітоподібних змін кісткової тканини. Однак вона не здатна попередити розвитку цирозу печінки з розвитком печінкової недостатності та карциноми.
З 1992 р. S.Lindstedt et al. для лікування тирозинемії I типу використовували 2-(2-нітро-4-тріфлюорометілбензоіл)-1,3-циклогександіон (NTBC), який пригнічує
4-гідроксифенілпіруват-диоксигеназу та попереджує утворення сукцинілацетону та інших токсичних метаболітів.
Комплексне лікування тирозинемії I типу передбачає призначення вітаміну D та його метаболітів, мінеральних речовин, гепатотропних препаратів. У зв’язку з відсутністю фумарилацетоацетази в еритроцитах, при загостренні процесу показане замісне переливання крові.

Тирозинемія II типу описана H.Richner та E.Hanhart, тому захворювання тривалий час було відоме під назвою «синдром Річнера-Ханхарта». Пізніше було виявлене його метаболічне походження. Частота хвороби не встановлена. Тирозинемія II типу успадковується аутосомно-рецесивно. Мутантний ген картований на довгому плечі 16 хромосоми – 16q22.1-q22.3.

Патогенез

Захворювання обумовлене дефіцитом тирозинамінотрансферази, яка приймає участь у перетворенні тирозину в 4-гідроксифеніл-піровиноградну кислоту. В результаті метаболічного блоку, в тканинах і біологічних рідинах накопичується тирозин. Його кристали відкладаються у клітинах шкіри та рогівки, що є причиною розвитку значних ультраструктурних змін.

Клінічна картина

Хвороба виявляється в різному віці – від неонатального до пубертатного періодів. Частіше за все, перші ознаки проявляються у віці від 1 до 4 років.
Клінічна картина характеризується тріадою симптомів: ураженням шкіри (у 80% хворих), очей (у 75%) та розумовою відсталістю (у 60%). Клінічні прояви відрізняються внутрішньосімейним поліморфізмом. Типові зміни шкіри – бульозні ураження кінцівок, в основному, в ділянці пальців, долонь і підошви з розвитком гіперкератичних бляшок, які розцінюються як бородавки. Патологія очей включає герпетиформні виразки рогівки, зниження гостроти зору, світлобоязнь, різь в очах, посилену васкуляризацію склер та інші прояви супутнього кон’юнктивіту. Розумовий розвиток хворих може бути різним: від олігофренії тяжкого ступеня, що супроводжується мікроцефалією і аутоагресією, до нормального інтелекту. Однак, навіть за відсутності розумової відсталості, у дітей спостерігається неврологічна симптоматика: невелике порушення координації тонкої моторики і незначні мовні дефекти. В ранньому віці у хворих може спостерігатися блювота, підвищена дратівливість або в’ялість і сонливість. Нерідко діти відстають у фізичному розвитку, описані мікроаномалії.

Діагностика

При обстеженні в крові й сечі дітей значно підвищений рівень тирозину. В сечі визначають 4-гідроксифенілпіровиноградну, 4-гідроксифеніл-молочну, 4-гідроксифенілоцтову, фенілоцтову кислоти, N-ацетилтирозин. Морфологічне дослідження шкіри виявляє потовщення гранулярного прошарку, збільшення утворення кератогіаліну та кількості мікротубул. Діагноз встановлюється на підставі наявності уражень шкіри, очей і розумової відсталості при виявленні характерних порушень обміну тирозину: високого вмісту амінокислоти та її метаболітів у біологічних рідинах. Визначення активності тирозинамінотрансферази печінки малодоступне. Розроблені молекулярно-генетичні засоби діагностики тирозинемії II типу.

Лікування

Базується на суворому обмеженні в раціоні білка, фенілаланіну і тирозину до мінімальної добової потреби. Для побудови харчового раціону хворих, головним чином, використовують овочі, фрукти, соки, а також малобілкові продукти, виготовлені на основі крохмалю. З метою білкової дієтичної корекції, додатково призначають спеціальні гідролізати білка або суміші L-амінокислот. Біохімічним критерієм адекватності терапії слугує нормалізація рівня тирозину в крові. Успіх терапії залежить від строків її початку. У разі раннього лікування з перших місяців життя, відзначений позитивний психічний і фізичний розвиток дітей, відсутність змін шкіри, мінімальні ознаки ураження очей.
Тирозинемія III типу – зустрічається нечасто та проявляється судомами, атаксією та розумовою відсталістю. Генний локус – 12q24-qter.