|
Биологические свойства антител
Антителами называются специфические антимикробные гликопротеины, которые являются гуморальными факторами приобретённого иммунитета, относятся к фракции γ-глобулинов плазмы крови и являются продуктами секреторной деятельности плазматических клеток (конечной стадии дифференцировки В-лимфоцитов).
Микрофотография плазматической клетки приведена на рис. 11.
Антитела характеризуются такими фундаментальными свойствами: специфичностью, валентностью, авидностью и афинностью.
- cпецифичность – способность распознавать только один антиген из множества;
- валентность – способность к одновременному взаимодействию с определённым количеством одинаковых антигенов;
- афинность – степень сродства антигенсвязывающего сайта антитела с антигенной детерминантой возбудителя;
- авидность – сила связи между антителом и распознанными антигенами.
Существует 5 классов (изотипов) иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, которые отличаются по строению константных участков тяжёлых цепей и функциональными свойствами. Кроме того, выделяют аллотипы (отличающиеся по структуре отдельных субъединиц константных участков) и идиотипы (по структуре антиген-связывающих участков) иммуноглобулинов.
Иммуноглобулины разных классов имеют общие черты строения (рис. 12). Мономерная молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состоит из двух тяжёлых и двух лёгких цепей, которые обладают разной длинной и объединены дисульфидными связями. Цепи состоят из аминокислот определённой последовательности. Молекула иммуноглобулина G имеет два одинаковых Fab-фрагмента, каждый из которых состоит из всей лёгкой и части тяжёлой цепи. Именно здесь содержится антиген-связывающий сайт (участок), способный специфически связываться с определённым антигеном.
Хвостовая часть молекулы представлена одним Fc-фрагментом, образованным продолжением тяжёлых цепей. Это т.н. константный участок, являющийся одинаковым у антител разной специфичности. При помощи константного участка иммуноглобулин связывается с рецептором к Fc-фрагменту мембран разных клеток (макрофагов, дендритных клеток и др.). Конечные участки тяжёлой и легкой цепи
Fab-фрагмента достаточно разнообразны (вариабельны) и являются специфическими к определённому антигену. Отдельные зоны этих цепей отличаются гипервариабельностью (особенным разнообразием).
Шарнирная зона, расположенная между двумя вариабельными и константным участком, позволяет свободно смещаться Fab-фрагментам относительно друг друга и Fc-фрагмента, что имеет большое значение для эффективного взаимодействия антител с антигенными детерминантами возбудителей, так как позволяет пространственно «приспосабливаться» к антигену.
Как отмечалось выше, иммуноглобулины разделяются на классы и подклассы, в зависимости от строения константных участков тяжёлых цепей. Отличия между указанными участками определяют особенности функциональных свойств каждого класса иммуноглобулинов.
IgG – мономер, состоящий из двух тяжёлых и двух лёгких цепей. Такие антитела являются бивалентными, поскольку содержат два Fab-фрагмента. Класс IgG имеет 4 субкласса (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), которые отличаются эффекторными функциями и специфичностью (рис. 13).
Антитела к липополисахаридам относятся к субклассу IgG2, антирезусные антитела – к IgG4. Антитела субклассов IgG1 и IgG3 принимают участие в опсонизации. Для этого они специфически связываются посредством Fab-фрагментов с возбудителем, а посредством Fc-фрагмента – с соответствующими рецепторами фагоцитов, что способствует поглощению патогена.
В табл. 6 приведены данные о различиях в функциях субклассов IgG.
На рис. 13 приведено изображение структуры молекул различных субклассов IgG.
IgG составляет 70-75% общего количества иммуноглобулинов сыворотки крови, проходит через плацентарный барьер, эффективно активирует систему комплемента.
К иммуноглобулинам класса G относятся антитела против большинства антигенов различной природы. В первую очередь, с этими иммуноглобулинами связывают защиту от грамположительных бактерий, токсинов, вирусов (например, от вируса полиомиелита, где IgG принадлежит ведущая роль). IgG считается иммуноглобулином вторичного иммунного ответа (рис. 14).
IgA может встречаться в форме мономеров, димеров и тримеров. IgA имеет сывороточную (IgA1 и А2) и секреторную формы, существенно отличающиеся между собой. Секреторный иммуноглобулин А (sIgA) состоит их 2-х молекул сывороточного, объединённых в одну структуру так называемой джоинг-цепью (от англ. to join – соединять) и содержащими секреторный (транспортный) компонент, который обеспечивает защиту от протеолитических ферментов (рис. 15). Секреторный компонент синтезируется мукозальным эпителием, а поэтому содержится только в антителах, которые функционируют на слизистых оболочках. Таким образом, sIgA пребывает в биологических жидкостях (молозиво, молоко, слюна, бронхиальный и желудочно-кишечный секрет, моча и др.) и играет важную роль в формировании механизмов местной резистентности.
sIgA противодействует массированному поступлению антигенов через слизистые оболочки, препятствует прикреплению бактерий к эпителиоцитам, нейтрализует энтеротоксины, способствует фагоцитозу. В атопических реакциях этот иммуноглобулин действует в качестве блокирующего антитела, предотвращая реализацию реакции дегрануляции тучных клеток в ответ на поступление аллергенов. IgA не проникает через плаценту и не способен активировать систему комплемента по классическому пути.
В экспериментах in vitro было показано, что во время трансцитоза в вирус-инфицированных клетках эпителия IgA может нейтрализовать частицы вируса в цитоплазме, а также угнетать выход дочерней популяции в тканевую жидкость, т.е. этот иммуноглобулин является компонентом внутриклеточного иммунитета.
Многочисленные остатки маннозы на константных фрагментах IgA нейтрализуют лектиновые рецепторы фимбрий многих бактерий, что препятствует адгезии этих микроорганизмов к эпителиоцитам, поэтому такие иммуноглобулины способны осуществлять не только иммунное, но и шаблонное распознавание.
Кроме того, димеры IgA, выделяемые слизистой оболочкой, могут принимать участие в элиминации пищевых антигенов, которые проникают из просвета в стенку кишечника из-за ферментативной недостаточности, т.е. этот иммуноглобулин участвует в процессе пищеварения.
IgM (или т.н. макроглобулин) – пентамер, состоящий из пяти молекул, гомологичных IgG и объединённых джоинг-цепью (рис. 16). В связи с этим, теоретически IgM способен связать сразу 10 антигенных детерминант или 5 патогенов (бактериальных клеток, вирионов вирусов и т.д.). На долю IgM приходится около 10% общего количества иммуноглобулинов сыворотки крови. К классу M относится основная масса антител против полисахаридных антигенов и антигенов грамотрицательных бактерий, а также ревматоидный фактор, гемагглютинины групп крови. Эти иммуноглобулины составляют основу т.н. естественных антител.
Иммуноглобулины этого класса синтезируются в ответ на большинство антигенов на ранних стадиях иммунного ответа, то есть это антитела первичного иммунного ответа. В дальнейшем происходит переключение на синтез IgG (или антител другого класса), которые являются более специфичными и лучше проникают в ткани ввиду высокой аффинности и меньшего размера. Однако, например, к жгутиковым антигенам бактерий IgM продуцируются постоянно, а не только в раннюю
фазу.
Но иммуноглобулины класса М эффективнее других антител активируют систему комплемента по классическому пути благодаря максимальному пространственному соответствию между молекулой С1-компонента комплемента и композицией
Fc-фрагментов мономеров макроглобулина. IgM не проходит через плаценту, но синтезируется плодом. Поэтому по концентрации этого иммуноглобулина в пуповинной крови можно оценивать внутриутробную инфицированность новорождённого. Вместе с sIgA, макроглобулины принимают участие в местном мукозальном иммунитете, так как благодаря наличию J-цепи способны осуществлять трансцитоз в эпителиальных клетках и проникать на поверхность слизистых оболочек. У пациентов с селективным дефицитом иммуноглобулина класса А именно IgM компенсируют имеющийся дефект местного гуморального иммунитета, поэтому у некоторых пациентов такой иммунодефицит длительное время не проявляется клинически.
IgE – мономер, содержащийся в незначительном количестве в сыворотке крови. Этот иммуноглобулин принимает участие в реализации реакций иммунной защиты против гельминтов и простейших, являясь важной составляющей мукозального иммунитета.
Если инфекционный агент преодолевает преграду, образуемую sIgA, то в роли следующей линии защиты выступают антитела, относящиеся к классу IgE. Эти иммуноглобулины нейтрализуют антигены путём образования иммунных комплексов. Если патоген проникает вглубь ткани, то IgE, связываясь с антигенами Fab-фрагментами, фиксируются Fc-участками на мембранах тучных клеток и базофилов крови, что приводит к высвобождению биологически активных веществ (гистамина, гепарина, триптаз, эозинофильного хемотаксического фактора и др.). Это способствует развитию защитной воспалительной реакции с выраженным экссудативным компонентом, способствующей изгнанию паразита из кишечника. У некоторых пациентов аллерген-специфические IgE опосредуют аллергические реакции, однако это скорее исключение из правил, нежели типичный биологический эффект IgE. Эти иммуноглобулины не проникают через плаценту и не активируют комплемент.
IgD – антитела с точно не установленной функцией. Известно лишь, что зрелость В-лимфоцитов определяется именно наличием мембранной формы этого иммуноглобулина. IgD не проникает через плаценту и не активирует комплемент.
Уровень иммуноглобулинов в плазме крови характеризует функциональное состояние гуморального звена адаптивного иммунитета (табл. 7).
|
|