|
|
Вирусный гепатит С
МКБ-10: B17.1, B18.2
Гепатит C – антропонозное заболевание с парентеральным механизмом заражения,
наиболее часто протекающее в виде посттрансфузионного гепатита с преобладанием
безжелтушных форм и склонное к хронизации.
Исторические данные. Актуальность
После того как в 70-х годах ХХ века были выделены возбудители гепатитов А и В,
стало очевидным существование ещё нескольких вирусных гепатитов, которые стали
называть гепатитами «ни А, ни В» (non-A, non-B hepatitis, или NANBH). Решающий
шаг в обнаружении инфекционного агента таких гепатитов был сделан в
1989 году, когда в крови больных была обнаружена вирусная РНК, характерная для
флавивирусов. Этот возбудитель гепатита назвали вирусом гепатита C.
Самой частой причиной заболеваний печени являются вирусные гепатиты. Гепатит С
называют «ласковым убийцей» из-за способности маскировать истинную причину под
видом множества других заболеваний. Учитывая высокий процент хронизации гепатита
и его исходы (цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома), он стал основной
проблемой современной гепатологии. Быстрое распространение заболевания среди
населения (в мире насчитывается около 500 миллионов инфицированных HCV),
сложности диагностики и лечения, а также их стоимость, отсутствие специфической
профилактики объясняют актуальность данной проблемы.
Этиология
Вирус гепатита С (HCV, ВГС) представляет собой небольшой вирус размером
30-60 нм, относится к семейству флавивирусов (Flaviviridae), роду семейства
тогавирусов. Содержит РНК, покрыт липидорастворимой оболочкой. Геном HCV
кодирует структурные (С, El, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки.
К структурным белкам относятся: сердцевинный (С-ядерный, core protein) и два
гликопротеина оболочки (E1, E2 – envelope protein) соответственно, к четырем
неструктурным белкам – ферменты, играющие роль в репликации вируса (в частности,
NS3 – протеаза/геликаза, NS5 – РНК-полимераза). К каждому из этих белков
вырабатываются антитела, циркулирующие в крови.
Внутри генома имеются вариабельные и гипервариабельные участки и, в зависимости
от их строения, выделяют, по крайней мере, 6 различных генотипов HCV (на
территории Украины преобладают 1а, 1в, 2, 3а, 3в). Генотипы вируса, по-видимому,
различаются по иммуногенности, географическому распределению и, вероятно, влияют
на течение HCV-инфекции и результаты лечения.
Сведения о чувствительности ВГС к внешним физико-химическим воздействиям весьма
малочисленны, поскольку вирус вирусного гепатита С не размножается на культурах
клеток. Вирус устойчив к нагреванию до 50 °С, но инактивируется растворителями
липидов (хлороформ) и ультрафиолетовым облучением. Во внешней среде возбудитель
нестоек, однако степень его устойчивости к инактивации выше, чем ВИЧ.
Эпидемиология
Резервуар и источник инфекции – больные хроническими и острыми формами болезни.
Механизм передачи – парентеральный. При этом заражающая доза для ВГС в несколько
раз больше, чем для ВГВ. HCV, прежде всего, передаётся через заражённую кровь и,
в меньшей степени, – через другие биологические жидкости человека. РНК вируса
обнаружена в слюне, моче, семенной и асцитической жидкостях. В отличие от
возбудителя ГВ, естественные пути распространения вируса ГС имеют меньшее
значение: риск инфицирования в быту, при половых контактах и при рождении
ребенка от инфицированной матери относительно низок. Естественная
восприимчивость высокая и в большой степени определяется инфицирующей дозой. В
связи с вариабельностью генома HCV, y лиц, перенесших инфекционный процесс, не
вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям. Возможно
множественное инфицирование различными генотипами и субтипами возбудителя.
Частота выявления HCV низка в Северной Европе и США (0-1,6%), несколько выше – в
Южной Европе и Азии (0-1,9%) и наиболее высока в Африке (13% и более). Японские
исследователи определи, что частота выявления anti-HCV увеличивается с
возрастом, составляя 0,2% среди доноров моложе 20 лет и 3,9% среди людей старше
51 года. В Украине, по данным Центральной СЭС МЗ, инфицировано
166-183 тыс. населения и ежегодно определяют 59-69 тыс. анти-HCV положительных
людей.
Патогенез. Патоморфология
После инфицирования HCV гематогенно попадает в гепатоциты, где преимущественно и
происходит его репликация. Поражение клеток печени обусловлено прямым
цитопатическим действием компонентов вируса или вирусоспецифических продуктов на
клеточные мембраны и структуры гепатоцита и иммунологически опосредованным (в
том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены
HCV. Следует отметить, что при ГС не происходит интеграции патогена с геномом
печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточной ДНК,
а, следовательно, интегративные формы не регистрируются. Течение и исход
инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция), определяет, прежде всего,
эффективность иммунного ответа макроорганизма. При острой фазе инфекции уровень
РНК HCV достигает высоких концентраций в сыворотке крови в течение первой недели
после инфицирования. При остром гепатите С специфический клеточный иммунный
ответ запаздывает, как минимум, на один месяц, гуморальный – на два месяца,
вирус «опережает» адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи (следствие
Т-клеточного повреждения печени) редко наблюдают при остром гепатите С. Примерно
через 8-12 нед. после инфицирования, когда возникает максимальное увеличение
уровня АЛТ в крови, происходит снижение титра РНК HCV. Антитела к HCV
определяются несколько позже и могут вообще отсутствовать, а их появление не
означает окончания инфекции. У большинства больных развивается хронический
гепатит С с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2-3 порядка
ниже, чем в острой фазе инфекции. Только небольшая часть больных (около 20%)
выздоравливает. РНК HCV перестает определяться при использовании стандартных
диагностических тестов. Исчезновение вируса из печени и, возможно, из других
органов происходит позднее, чем из крови. До сих пор неизвестно, исчезает ли
вирус из организма окончательно. Известен феномен ускользания из-под контроля
иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью
генома HCV, результатом чего является способность вируса к длительной (возможно,
пожизненной) персистенции в организме человека.
При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепечёночных поражений,
обусловленных иммунопатологическими реакциями иммунокомпетентных клеток, которые
реализуются либо иммуноклеточными (гранулёматоз, лимфомакрофагальные
инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной
локализации).
Морфологические изменения в печени при вирусном гепатите С неспецифичны.
Наблюдают преимущественно лимфоидную инфильтрацию портальных трактов с
образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, ступенчатые
некрозы, стеатоз, повреждение мелких жёлчных протоков, фиброз печени, которые
встречают в различной комбинации и которые определяют степень гистологической
активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической
HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов
повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие
иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдают жировую
дистрофию, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании
генотипом За, по сравнению с генотипом 1. Хронический гепатит С даже с невысокой
степенью гистологической активности может сопровождать развитие фиброза печени.
Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто
выявляют и перивенулярный фиброз. Тяжёлый фиброз ведёт к развитию цирроза
(диффузный фиброз с образованием ложных долек), на фоне которого возможно
развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 15-20% больных
с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время,
помимо морфологического описания полученных биоптатов, разработано несколько
систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное
(ранговое) определение ИГА-активности воспалительно-некротического процесса в
печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза
(индекса фиброза), степень фиброза также оценивают по международной шкале
METAVIR. На основании этих показателей определяют прогноз заболевания, стратегию
и тактику противовирусной терапии.
Клиническая картина
Инкубационный период составляет 2-13 нед., однако, в зависимости от пути
передачи, может удлиняться до 26 нед. Инфицирование вирусом гепатита С приводит
к развитию острого гепатита С, в 80% случаев протекающего в безжелтушной форме
без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания
диагностируют редко.
Классификация
• По наличию желтухи в острой фазе болезни: желтушный, безжелтушный.
• По длительности течения: острое (до 3 мес.), затяжное (более 3 мес.),
хроническое (более 6 мес.).
• По тяжести: лёгкая, среднетяжёлая, тяжёлая, фульминантная.
• Осложнения: печёночная кома.
• Исходы: выздоровление, хронический гепатит С, цирроз печени, гепатоцеллюлярная
карцинома.
Клинические симптомы острого гепатита С не имеют принципиальных отличий от
таковых при других парентеральных гепатитах. Длительность преджелтушного периода
составляет от нескольких дней до 2 нед. и может отсутствовать у 20% больных. В
преджелтушном периоде чаще всего преобладает астеновегетативный синдром,
выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Продолжительность бессимптомного
течения заметно сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно
развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные
поражения), интеркуррентных заболеваний. Чаще беспокоят общая слабость,
отсутствие аппетита, тошнота, ноющие боли в правом подреберье и эпигастрии.
Продолжительность начального периода составляет 5-6 дней. С появлением желтухи
синдром общей интоксикации не уменьшается, что отличает ГЕ от ГА. Существенно
реже бывает артралгический синдром, возможен кожный зуд. В неосложненных случаях
желтушный период длится 2-3 нед. Практически у всех больных увеличена печень, у
20% – селезёнка. Для острого гепатита С характерны повышение уровня билирубина
(при безжелтушной форме количество билирубина соответствует нормальным
показателям), значительное повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз). В
большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к тридцатому дню после
появления желтухи. Иногда регистрируют увеличение содержания ГГТ. В гемограмме –
тенденция к лейкопении, в моче обнаруживают жёлчные пигменты. Возможно тяжёлое
течение болезни (редко). Фульминантный острый гепатит С, приводящий к летальному
исходу, встречают очень редко (не более 1% случаев), это «острая тяжелая
печеночная недостаточность с развитием печеночной энцефалопатии менее чем через
2 недели после начала желтухи» (лабораторным маркером при этом является снижение
уровня V фактора свертывания, или проакцелерина, более чем на 50%). При тяжелой
печеночной недостаточности, помимо желтухи, могут наблюдаться нарушения
свертывания крови, признаки портальной гипертензии, почечная недостаточность,
дыхательные и сердечно-сосудистые расстройства, метаболические нарушения,
бактериальные и грибковые инфекции (с повышенной частотой). Проявления
энцефалопатии включают, в порядке нарастания тяжести, хлопающий тремор кистей,
нарушения сознания и кому. При естественном течении вирусного гепатита С 20-25%
больных острым гепатитом С спонтанно выздоравливают, у остальных 75-80%
происходит развитие хронического гепатита С.
Факторы риска хронизации HCV-инфекции: посттрансфузионное заражение (попадание
большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев), парентеральное
заражение, массивные гемотрансфузии, трансфузии коммерческой крови, тяжелое
течение острой инфекции, высокий уровень АЛТ во время острой инфекции,
значительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции, мужской пол.
Большинство больных с биохимическими признаками хронического гепатита С (70%)
имеет благоприятное течение (слабовыраженную или умеренную воспалительную
активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз). Отдалённый исход у
этой группы пациентов пока неизвестен. У 30% больных хроническим гепатитом С
болезнь имеет прогрессирующее течение, у части из них (12,5% – за 20 лет, 20-30%
– за 30 лет) происходит формирование цирроза печени, который может быть причиной
смерти. Вторым, не менее опасным исходом ХГС, есть гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК),
которая чаще развивается на фоне цирроза печени. Риск ее развития через 20 лет
после инфицирования составляет 1-5%.
Хроническую НСV-инфекцию может сопровождать нормальная активность АЛТ при
повторных исследованиях в течение 6-12 мес., несмотря на продолжающуюся
репликацию РНК HCV. Доля таких пациентов среди всех больных с хронической
инфекцией составляет 20-40%. У части из этой категории больных (15-20%) при
проведении биопсии печени можно выявить серьёзные фиброзные изменения.
Внепечёночные проявления вирусного гепатита С встречают, по данным разных
авторов, у 30-75% больных. Они могут выходить на первый план в течении болезни и
определять прогноз заболевания. Течение хронического гепатита С могут
сопровождать такие иммуноопосредованные внепечёночные проявления, как смешанная
криоглобулинемия, красный плоский лишай, мезангиокапиллярный гломерулонефрит,
поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Установлена роль HCV в развитии
В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбоцитопении, поражения эндокринных (тиреоидит)
и экзокринных желёз (прежде всего, вовлечение в патологический процесс слюнных и
слёзных желёз, в том числе в рамках синдрома Шёгрена), глаз, кожи, мышц,
суставов, нервной системы и др.
Прогноз
В целом, в 85-90% случаев острой HCV-инфекции наступает хронизация и в
10-15% – выздоровление. Исходом ХВГС есть цирроз печени и ГЦК, причем
вероятность этих заболеваний увеличивается с каждым годом.
Диагностика
Учитывая малосимптомное течение болезни, основой для постановки диагноза служит
отягощенный эпидемиологический анамнез и лабораторная диагностика. Диагностика
острого гепатита С основана на комплексной оценке данных эпидемиологического
анамнеза в сроки, соответствующие инкубационному периоду, желтухи, увеличения
показателей билирубина, повышения уровня АЛТ более чем в
10 раз, наличия впервые выявленных маркёров вирусного гепатита С (анти-HCV, РНК
HCV). Диагноз острого гепатита С устанавливают в тех случаях, когда, наряду с
характерными клинико-эпидемиологическими и биохимическими данными, при первичном
исследовании сыворотки крови отсутствуют антитела к HCV, которые появляются
спустя 4-6 и более недель от начала болезни. Для диагностики острого гепатита С
можно прибегнуть к выявлению вирусной РНК методом ПЦР, так как её можно
обнаружить уже в первые 1-2 нед. заболевания, в то время как антитела появляются
только через несколько недель. Использование тест-систем третьего поколения,
значительно более чувствительных и специфичных, позволяет выявить анти-HCV в
сыворотке крови уже через 7-10 дней от начала желтухи. Анти-HCV можно обнаружить
как при остром гепатите С, так и при хроническом гепатите С. Анти-HCV антител
IgM иногда обнаруживают у больных как острым, так и хроническим гепатитом С.
Таким образом, обнаружение анти-HCV IgM не может быть использовано как 100%
маркер острой фазы вирусного гепатита С.
Диагноз хронического гепатита С ставят на основании эпидемиологических и
клинических данных, динамического определения биохимических показателей, наличия
в сыворотке крови анти-HCV и РНК HCV. Для постановления полного диагноза
используют определение генотипа вируса, вирусной нагрузки, структурных и
неструктурных антител. Однако золотой стандарт диагностики хронического гепатита
С – пункционная биопсия печени, которая показана пациентам, имеющим
диагностические критерии хронического гепатита.
Дифференциальный диагноз
Единственно достоверным подтверждением гепатита С служат результаты маркерной
диагностики. Необходимо дифференцировать от других вирусных гепатитов,
алкогольных и токсических поражений печени, лептоспироза и др.
Лечение
Госпитализация показана при остром вирусном гепатите и подозрении на вирусный
гепатит.
Режим полупостельный при лёгком и среднетяжёлом остром гепатите С. При тяжёлом
течении острого гепатита С – строгий постельный режим. При хроническом гепатите
С – соблюдение режима труда и отдыха.
Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), стол
№ 5.
В качестве этиотропного средства при лечении острого гепатита С применяют
стандартный интерферон альфа. Увеличить количество выздоровевших (до 80-90%) от
острого гепатита С удаётся при использовании следующих схем лечения:
- интерферон альфа по 5 млн. ME внутримышечно ежедневно в течение 4 нед., затем
по 5 млн. ME внутримышечно трижды в неделю в течение 20 нед.;
- интерферон альфа по 10 млн. ME внутримышечно ежедневно до нормализации уровня
трансаминаз (что происходит обычно на 3-6-й неделе от начала применения
препарата).
Эффективна монотерапия пегилированным интерфероном альфа в течение 24 нед.
Базисной терапией ХВГС являются пегилированные интерфероны α2α 180 мкг или
пегилированные интерфероны α2в 1,5 мкг/кг один раз в неделю подкожно и рибавирин
(200 мг) согласно массе тела ежедневно. Для 1 генотипа вируса длительность
лечения – 48 недель, для 2, 3 – 24 недели.
Мониторинг лечения: ПЦР-НЕV (количественно) на 4-12-24-48 недели. Общий анализ
крови ежедневно ТТГ, АNА, АТПО 1р/неделю.
Задачи противовирусной терапии: исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани
печени; нормализация уровня аминотрансфераз; уменьшение/разрешение
воспалительных изменений в печени; уменьшение фиброза; снижение/исчезновение
инфекционности; исчезновение клинической симптоматики.
На этапе клинических испытаний находится тройная терапия с использованием
пегилированного интерферона альфа-2, рибавирина и телапневира.
Профилактика
В настоящее время основными мерами профилактики вирусного гепатита С являются
качественное и своевременное тестирование крови лабораторными методами,
обеспечение лечебных учреждений разовым медицинским инструментарием, работа с
наркоманами и подростками в рамках специальных образовательных и медицинских
программ. Однако совершенно очевидно, что без создания надежных вакцинных
препаратов остановить заболеваемость вирусным гепатитом С в ближайшее время не
удастся.
|
|
