|
|
Дельта-гепатит
МКБ-10: В16.0, В16.1, В17.0, B18.0
Актуальность. Исторические данные
Исследования последних 20 лет показали, что значительная часть заболеваний
печени, ранее считавшихся результатом заражения вирусом гепатита В (HBV), на
самом деле оказываются следствием одновременного инфицирования вирусами В и
дельта (HDV). Течение заболевания при этом, как правило, характеризуется особой
тяжестью. Однако дельта-инфекция существует в нескольких формах, отличающихся по
клинике, частоте, исходам. Вирус может вызывать как состояния, неотличимые от
острого вирусного гепатита (ОВГ), так и типичные формы хронического гепатита (ХГ)
и цирроза печени (ЦП). Имеются указания и на возможность бессимптомного
носительства HDV. По оценкам 1994 года не менее 15 миллионов носителей HBsAg в
мире имели одновременно и вирус дельта. В настоящее время это количество
оценивается в 25000000 человек. Все вышеизложенное обусловливает значимость
проблемы дельта-инфекции, как для теоретической, так и для практической
медицины. Возбудитель дельта инфекции открыт M. Rizzetto в 1977 году.
Этиология
Этиологический агент гепатита дельта является наиболее необычным среди всех
гепатотропных вирусов человека. Новейшие данные по молекулярной биологии HDV
подтверждают его место среди так называемых «сателлитов» (спутников) – в
семействе (family) субвирусных агентов, некоторые из которых являются
патогенными для высших растений. HDV – единственный известный представитель
семейства сателлитов, заражающий ряд видов животных и человека. Он имеет форму
сферы диаметром 28-39 нм и состоит из однонитевой циркулярной молекулы РНК
(примерно 1700 нуклеотидов), двух дельта-антигенов (DAg) – p24 (DAg-Small) и
p27 (DAg-Large) и «оболочки», составленной из больших (large), средних (middle)
и малых (small) покровных белков, кодируемых геномом вируса гепатита В (L, M и
S-протеины).
Уникальной особенностью HDV является его теснейшая связь с HBV. Находясь в одном
организме, два вируса оказывают влияние друг на друга, что выражается понятием
«интерференция вирусов». Чаще всего HDV подавляет репликацию «вируса-помощника».
Сравнение последовательностей аминокислот из полуконсервативного региона от 14
изолятов HDV-РНК показало, что существуют не менее 3 генотипов HDV. Генотипы HDV
разделяют на типы I, II и III. Наиболее широко и повсеместно распространен
генотип I, характерный для Европы, Северной Америки, Среднего Востока, Южной
части Тихоокеанского региона и Азии, а также для России. Он разделяется на
субтипы Ia и Ib. При этом ХГ-D, вызываемый субтипом 1а, протекает легче, а
субтипом 1в, который чаще встречается у наркоманов, тяжелее. Тип II
обнаруживается только в Японии. Генотип III регистрируется преимущественно на
Севере Южной Америки. Все генотипы относятся к одному серотипу, поэтому
образующиеся к ним антитела универсальны.
Эпидемиология
Гепатит D, как и гепатит B, считается строго антропонозной инфекцией. Сохранение
вируса обусловлено его циркуляцией в человеческой популяции. Необходимость
наличия HBV-«вируса-помощника» обусловливает общность путей передачи HDV и HBV.
Источниками вируса являются больные острой или хронической инфекцией дельта.
Заболеть может человек любого возраста, не имеющий антител против HbsAg/HbcAg (коинфекция),
либо носитель HbsAg (суперинфекция). Распространение HDV происходит как
естественными, так и искусственными путями, обеспечивая передачу вируса с кровью
больного. По сравнению с HBV, для заражения дельта-гепатитом требуются большие
концентрации возбудителя. Половой путь передачи может быть реализован при
гетеро- и гомосексуальных контактах. Доказано существование вертикальной
передачи HDV, то есть заражение ребенка от матери. Доказано наличие семейных
очагов дельта-инфекции. При этом распространение вируса происходит при
перкутанных бытовых контактах (микротравмы). Возможность передачи через
кровососущих насекомых представляется малозначимой. Наибольшее значение имеют
искусственные пути передачи, то есть при медицинских манипуляциях, в том числе
при переливании крови, оперативных вмешательствах, в практике трансплантации, а
также у наркоманов.
Регионами максимального распространения HDV являются страны Средиземноморья,
особенно Южная Италия и Греция, а также Румыния, ряд государств Юго-Восточной
Азии, Среднего Востока, Африки и Южной Америки. На территории СНГ и Балтии низка
встречаемость дельта-инфекции среди носителей HBsAg. Гиперэндемична по данной
патологии Молдавия.
Клиническая картина
Острый гепатит D возникает при внедрении в организм одновременно HBV и HDV.
Течение дельта-инфекции включает широкий спектр клинических проявлений от
бессимптомного носительства вируса до фульминантного гепатита и цирроза печени.
Оно может отличаться, в зависимости от географических, эпидемиологических и
вирусологических факторов. Мягкое течение преобладает в популяциях, где
циркуляция HDV медленная. Тяжелое течение и эпидемические вспышки чаще
встречаются в группах и сообществах, подобных шприцевым наркоманам, где вирус
циркулирует быстро. В преджелтушный период у 60% больных бывает повышение
температуры, у 30% больных лихорадка сохраняется и в желтушный период.
Характерным признаком этого периода является рано появляющаяся боль в правом
подреберье и надчревной области. Остальные клинические проявления и течение
заболевания типичны для ВГВ. Кроме того, в желтушный период может длительно (до
2 недель) сохраняется субфебрилитет, нередко появляется полиморфная сыпь.
Основной особенностью ХГ-D является «циррозогенность»: ЦП развивается в более
ранние сроки, чем при HBV- и HCV-инфекции. Рано выявляются начальные клинические
проявления отечно-асцитического синдрома – отрицательный диурез, пастозность
голеней, асцит, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, «часовые стекла»,
«лакированные» губы. Нередко ЦП можно оценить как «острый», развивающийся на
протяжении нескольких месяцев. Наряду с обычными для ЦП изменениями –
гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, ускоренное СОЭ, геморрагический
синдром – характерна выраженная гиперферментемия, постоянно повышенные уровни
АЛТ, волнообразное течение с частыми обострениями и неполными ремиссиями.
Чрезвычайно характерной особенностью течения дельта-инфекции, как в остром
периоде, так и в фазе хронизации, на фоне уже развившегося ЦП, является наличие
обострений. У больных острыми формами они возникают после периода явного
улучшения, количество их колеблется от 1 до 4 и более. Они носят как желтушный,
так и безжелтушный характер. Обострения сочетаются с нарастанием
гепатоспленомегалии и отечно-асцитического синдрома. После обострений течение
заболевания часто утяжеляется. У большинства больных ХГ-D имеют место повторные
кратковременные (2-3 дневные) повышения температуры до 38 °С и выше, подъем
билирубина до 31-300 ммоль/л в 53,3%; нарастает уровень АЛТ. При этом
наблюдается либо постоянно высокая активность гепатита, либо частая
повторяемость обострений. Острая реактивация обычно протекает легче, чем острая
суперинфекция. Однако и первое, и второе состояние могут привести к
непосредственной декомпенсации функции печени и даже смерти, а позднее – к
прогрессированию болезни, включая ЦП и ГЦК.
Спорным пунктом является вопрос о причинах обострений. Обнаружено, что в
большинстве случаев выраженная биохимическая реактивация сопровождается
изменением маркеров HDV (РНК-HDV, anti-D-IgG и IgM), что доказывает их связь
именно с HDV. У небольшого числа лиц изменения вирусных маркеров согласовывались
с обострениями вследствие реактивации HBV или имели неясный генез. Предполагают,
что открытые ранее спонтанные реактивации HBV характерны и для HDV. Они могут
возникать вследствие периодических «попыток» организма хозяина элиминировать
реплицирующийся вирус с помощью иммунно-опосредованных механизмов, уничтожающих
гепатоциты, содержащие HDV. Другим возможным механизмом может быть образование
агрессивных мутантов HDV. Необходимы дальнейшие исследования для объяснения
лежащих в их основе механизмов и обеспечении более эффективных способов
предупреждения подобных состояний.
При максимальной активности гепатита при обострении процесса у больных нарастает
желтуха, астеновегетативный и диспептический синдромы, усиливается выраженность
печеночных знаков (телеангиоэктазии). Резко меняются биохимические показатели –
билирубин, АЛТ, АСТ, γ-ГТП, ЩФ, холинэстераза, протромбиновый индекс,
β-липопротеиды, альбумин, глобулин, тимоловая проба.
Диагностика
Диагностика
Лечение
На сегодняшний день лечение HDV-инфекции остаётся сложнейшей проблемой.
Эффективность лечения перилированными интерферонами в течение 48-72 недель
низкая – 17-21%. Большинство нуклеозидных аналогов (фамцикловир, ламивудин,
рибавирин) неэффективны. Согласно современным рекомендациям, препаратом выбора
при хронической HDV-инфекции является тенофорир дизопроксил фумарат (360 мг х 1
р/сутки). Максимальная длительность терапии не установлена.
Антиоксидантная и базисная терапия. Болезни печени, включая ХГ и ЦП, являются
заболеваниями, в патогенезе которых важную роль играет активация перекисного
окисления липидов. Консервативное лечение хронических гепатитов с помощью триады
антиоксидантов (альфа-липоевая кислота, силимарин, селен-метионин) защищает
печень от свободнорадикального повреждения, повышает концентрацию основных
антиоксидантов и тормозит репликацию вирусов. В последние годы растет интерес к
природному антиоксиданту – липоевой (тиоктовой) кислоте (Берлитион, Тиоктацид).
Она может рассматриваться как витаминоподобное вещество или витамин.
Биологическая роль липоевой кислоты, прежде всего, определяется ее участием в
окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других кетокислот в качестве
кофермента их оксидазы, в образовании энергии в организме. Отмечается
положительное липотропное действие липоевой кислоты, которая уменьшает
выраженность жировой дистрофии гепатоцитов. Антиоксидантный эффект обусловлен
наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы
радикалов и свободное тканевое железо. Курс пролонгированной постоянной терапии
включает в себя базисную терапию с устранением симптомов диспепсии (диета,
режим, полиферментный препарат перед едой постоянно, спиронолактон, фуросемид,
лактулозу). При наличии у пациентов признаков внутрипеченочного холестаза в
последнее время в комплексной терапии успешно применяется препарат
урсодезоксихолевой кислоты – Урсофальк.
Профилактика
Следует отметить чрезвычайно важную роль вакцинации против вирусного гепатита B
(«Энджерикс», «Комбиотех» и другие генно-инженерные вакцины) в борьбе и против
HDV. Широкое распространение вакцинации в странах Запада уже привело к
уменьшению заболеваемости как ХГ-B, так и D. Но до сих пор нет эффективных
вакцин для предупреждения заражения HDV хронических носителей HBsAg.
Терапевтические вакцины, подобные полипептидам с HLA-специфичными эпитопами
HBcAg, находятся на II/III фазах клинических испытаний. Обсуждаются 2 новых
подхода. Первый демонстрирует иммуногенность вакцины из нуклеиновой кислоты HDV
у мыши. Второй подход подразумевает использование «пустых» HDV-частиц,
получаемых генно-инженерным способом (с помощью дрожжей). Дальнейшие
лабораторные исследования в данном направлении могут обеспечить новыми
методиками для контроля за гепатитом D в будущем.
|
|
