|
|
ВИЧ-инфекция
МКБ-10: B20-B24
ВИЧ-инфекция – длительно текущая инфекционная болезнь, развивающаяся в
результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). При ВИЧ-инфекции
прогрессирует поражение иммунной системы, приводящее к состоянию, известному под
названием «синдром приобретенного иммунного дефицита» (СПИД), при котором у
больного развиваются «оппортунистические заболевания»: тяжелые формы инфекций,
вызванных условно-патогенными возбудителями, и некоторые онкологические
заболевания.
Актуальность и исторические данные
Впервые ВИЧ-инфекцию было описано в ее конечной стадии, позднее получившую
название «Синдром приобретенного иммунного дефицита» (СПИД) – Acquired
Immunodeficiency Syndrome (AIDS), в «Еженедельном вестнике заболеваемости и
смертности», который выдается центрами по контролю за болезнями – CDC (США,
Атланта) от 05.06.81 г. Несколько одновременно зарегистрированных случаев
пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши у молодых людей, не имевших в анамнезе
факторов, вызывающих нарушения иммунитета, привели исследователей к мысли о
наличии у этих лиц поражения иммунной системы невыясненной этиологии.
Открытие вируса, вызывающего СПИД, в 1983 г. принадлежало двум ученым – Роберту
Галло (руководителю лаборатории клеточной биологии опухолей в Национальном
Институте рака в США) и Люку Монтенье (профессору вирусологии из Института
Пастера во Франции). С согласия обоих ученых, решением Международного Комитета
номенклатуры в 1987 г. вирус получил название – HIV (Human Immune Deficiency
Virus) или ВИЧ (вирус иммунодефицита человека).
ВИЧ-инфекция/СПИД остается одной из наиболее актуальных проблем современной
инфектологии, учитывая ее широкую распространенность, сокращение
продолжительности жизни, трудности в лечении и высокую летальность. По данным
Программы развития ООН, ВИЧ стал причиной «наиболее масштабного регресса в
развитии человека» в современной истории. На сегодня в мире насчитывается около
40 миллионов человек, живущих с этой проблемой, 25 миллионов человек уже умерло.
Этиология
Возбудитель – вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). На сегодня выделено два типа
вируса – ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые отличаются по структурным и антигенным
характеристикам. Типы ВИЧ подразделяются на субтипы, обозначаемые латинскими
буквами.
Вирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 относятся к семейству Retroviridae, род Lentivirus. Оба
типа вирусов являются РНК-вместительными ретровирусами сложного строения.
Вирусная частица имеет сферическую форму, в диаметре составляет 100-120 нм.
Внешняя гликолипидная оболочка вируса двухслойная и имеет 72 выступления,
образованные гликопротеинами gp 120 и gp 41. Под внешней оболочкой вируса
расположен так называемый матриксный белок, который образует матриксную
оболочку. В самом центре (сердцевине) вирусной частицы расположен нуклеокапсид,
что представляет собой ядро (core) вирусной частицы. Главным белком, формирующим
нуклеокапсид у ВИЧ-1, является протеин р24/25 (core protein – сердцевинный
белок), а у ВИЧ-2 – р26. В середине нуклеокапсида находятся вирусный геном,
представленный двумя самостоятельными молекулами рибонуклеиновой кислоты (РНК) и
молекулы ферментов обратной транскриптазы, рибонуклеазы Н, интегразы и протеазы.
Кроме вышеназванных белков, в состав генома ВИЧ-1 входят еще три структурных
белка вируса (гены env, gag, pol) и семь регуляторных (tat, rev, vif, vpr, vpu,
nef, vpt). Структурные гены env, gag, pol (из которых построена вирусная
частица) кодируют продукцию структурных белков зрелого вириона (белки оболочки и
ядерных структур) или ферментов (протеазы, обратной транскриптазы, интегразы).
Семь других генов кодируют продукцию белков, выполняющих различные регуляторные
функции в течение жизненного цикла вируса, и не входят в состав зрелых вирусных
частиц.
С помощью филогенетического анализа нуклеотидных последовательностей генома
ВИЧ-1 были выделены несколько подтипов вируса – A, B, C, D, E, F, G, H, J и K, а
также три группы: М (main – главная), которая включает большинство субтипов, О (outlier
– отделенная) и N (не М, не О).
Вирус легко инактивируется эфиром, ацетоном, 70% спиртом, перекисью водорода,
однако обладает сравнительно высокой устойчивостью к ультрафиолетовому и
ионизирующему излучению. Многочисленные наблюдения показали, что в жидкой среде
при температуре 23-27 °С вирус сохраняет активность 15 дней. В замороженной
сыворотке вирус активен в течение нескольких лет, а в замороженной сперме –
несколько месяцев. ВИЧ может быть выделен из различных жидкостей организма
человека: крови, вагинальных выделений, грудного молока, спермы, слюны, слезной
жидкости; при беременности – из амниотической жидкости
Эпидемиология
Согласно эпидемиологической классификации инфекционных болезней человека,
ВИЧ-инфекция относится к антропонозным вирусным инфекциям наружных покровов с
парентеральным механизмом передачи возбудителя, который реализуется в
естественных и искусственных условиях. К естественным путям передачи
ВИЧ-инфекции относят половой путь и передачу вируса от матери ребенку.
Искусственный или «артифициальный» механизм обусловлен введением возбудителя в
восприимчивый организм в процессе различных парентеральных вмешательств
(инъекционное введение наркотических веществ, медицинские, парамедицинские и
немедицинские манипуляции).
ВИЧ распространен повсеместно. ВИЧ-1 широко распространен на планете. Вирус
иммунодефицита человека 2 типа (ВИЧ-2) был выделен в 1986 г. от пациента –
выходца из Западной Африки, поэтому считалось, что 2 тип распространен только в
этом регионе. Но в дальнейшем ВИЧ-2 был идентифицирован у жителей стран Европы,
Южной Америки, Канады и США. Клиническое течение заболевания, вызванное ВИЧ-2,
протекает медленнее, чем ВИЧ-1. Установлены случаи инфицирования человека двумя
типами вирусов.
При анализе доминирующих путей передачи ВИЧ в Украине было установлено, что в
период с 1995 до 2007 года основным путем передачи возбудителя был
парентеральный, преимущественно при введении наркотических веществ инъекционным
путем. В 2008 году произошло изменение путей передачи ВИЧ – доля полового пути
передачи стала выше парентерального при инъекциях наркотиков. В 2010 году
продолжался рост (до 45%) доли лиц, которые были инфицированы половым путем, и
уменьшение удельного веса инфицированных при введении наркотических веществ
инъекционным путем – до 33,8%.
Патогенез
Жизненный цикл ВИЧ начинается со связывания поверхностного гликопротеида gp120 с
рецептором CD4 на поверхности клетки-мишени. Рецепторы (молекулы) CD4+
расположены преимущественно на поверхности Т-лимфоцитов-хелперов, но они также
присутствуют на поверхности макрофагов, дендритных, глиальных, а также некоторых
других клеток. Затем запускается корецепторный процесс присоединения корецептора
CXCR4 и CCR5, после чего начинается соединение оболочки вируса и мембраны
клетки-хозяина. После проникновения вируса в цитоплазму клетки-хозяина
начинается процесс обратной транскрипции, в результате которого вирусная ДНК
превращается в провирусную ДНК. В дальнейшем провирусная ДНК интегрируется в
хромосомальную ДНК. Провирусная ДНК может находиться в геноме клетки в латентной
или активной форме, если происходят транскрипция генома вируса и его репликация.
Репликация вируса в клетке завершается под влиянием вирусного фермента протеазы.
В патогенезе иммунодефицита при ВИЧ-инфекции у взрослых больных выделяют две
стадии – постепенное снижение количества CD4+-лимфоцитов в клинически латентной
стадии болезни, которое завершается катастрофическим снижением их количества в
клинически развитой стадии болезни.
Классификация
Классификация стадий ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков, ВОЗ, 2006 г.
Официально зарегистрированные случаи заболевания ВИЧ-инфекцией на момент взятия
ВИЧ-инфицированных лиц под диспансерное наблюдение и случаи смерти
ВИЧ-инфицированных больных кодируются в соответствии с Международной
статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем
десятого пересмотра (МКБ-10).
Клиническая картина
Инкубационный период
Длится от 2 недель до 3-8 месяцев.
Стадия острого заболевания
В 50-80% ВИЧ-инфицированных развиваются симптомы острой ретровирусной сероконверсии. Их появление отражает резкое повышение концентрации РНК ВИЧ и
антигена р24 в сыворотке крови и отсутствие иммунного ответа. Клинические
проявления острой ретровирусной сероконверсии напоминают другие вирусные
заболевания, инфекционный мононуклеоз. Характерные симптомы этой стадии:
повышение температуры тела, недомогание, миалгия и артралгия, тошнота, фарингит,
эритематозная сыпь, увеличение лимфатических узлов. Может быть диарея,
увеличение печени и селезенки. Эта стадия длится на протяжении 1-2 недель и в
большинстве случаев остается нераспознанной.
Стадия бессимптомного носительства
Продолжительность периода между острой лихорадочной стадией и стадией выраженных
проявлений колеблется в широких пределах, примерно у 50% больных она составляет
около 10 лет. Основными прогностическими факторами прогрессирования заболевания
является вирусная нагрузка и темпы снижения абсолютного количества
СD4+-Т-лимфоцитов.
Стадия персистирующей генерализованной лимфаденопатии
ПГЛ – это увеличение лимфатических узлов, кроме паховых (их размеры достигают 1
см) в двух и более группах, которые сохраняются на протяжении 3 месяцев и больше
и обусловленные ВИЧ-инфекцией. Как правило, на этой стадии – это единственные
проявления болезни.
Наиболее часто увеличиваются шейные, затылочные, подмышечные лимфоузлы. Стадия
ПГЛ может длиться довольно долго – до 5-8 лет, в течение которых лимфоузлы могут
уменьшаться и вновь увеличиваться.
Вслед за этими стадиями, общая продолжительность которых может варьировать от
2-3-х лет до 10-15 лет, начинается симптоматическая хроническая фаза
ВИЧ-инфекции, которая характеризуется различными инфекциями вирусной,
бактериальной, грибковой природы, которые пока еще протекают довольно
благоприятно и купируются обычными терапевтическими средствами. Возникают
повторные заболевания верхних дыхательных путей, отит, синусит, трахеобронхит,
поверхностные поражения кожи – локализованная кожно-слизистая форма
рецидивирущего простого герпеса, рецидивирующий опоясывающий герпес, кандидоз
слизистых оболочек, дерматомикозы, себорея и др.
Затем эти изменения становятся более глубокими, не реагируют на стандартные
методы лечения, приобретая упорный, затяжной характер. Человек начинает худеть,
наблюдается потеря массы тела более 10%, появляются лихорадка, ночные поты,
диарея.
На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые прогрессирующие болезни,
которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой.
Это болезни, которые ВОЗ определила как СПИД-индикаторные.
СПИД-ассоцированный комплекс
СПИД-ассоцированный комплекс – это симпотомокомплекс, который развивается на
фоне ВИЧ-инфекции и включает, как минимум, 2 из нижеперечисленных клинических и
лабораторных признаков.
К клиническим признакам относится: интермиттирующая лихорадка (выше 38,5 °С), не
связанная с инфекционными заболеваниями, диарея, которая не сопровождается
выделением возбудителя, слабость, повышенное потоотделение в ночное время.
Лабораторные признаки СПИД-АК: нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения и
анемия, снижение абсолютного количества СD4-Т-лимфоцитов и изменение отношения
СD4/СD8, повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов.
Стадия СПИДа
СПИД является конечной стадией ВИЧ-инфекции, когда выраженная иммуносупрессия
приводит к развитию оппортунистических инфекций и опухолевых заболеваний. При
лабораторном исследовании у больных СПИДом наблюдается анемия, нейтропения,
лимфоцитопения, тромбоцитопения, снижение абсолютного количества
СD4-Т-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл, в терминальной стадии заболевания – ниже 50 в
мкл. Уровень антител к ВИЧ снижается, в ряде случаев возможно их исчезновение.
Показатели вирусной нагрузки высокие, определяется антиген р24.
Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями и другими заболеваниями,
связанными с ВИЧ-инфекцией, являются: туберкулез, бактериальные респираторные
инфекции, бактериальные кишечные инфекции, атипичный микобактериоз, бартонеллез,
кандидозный эзофагит, криптококкоз, гистоплазмоз, пневмоцистная пневмония,
кокцидиомикоз, инфекции, вызванные герпетическими вирусами, гепатиты В, С,
токсоплазмоз, криптоспоридиоз, микроспоридиоз, изоспороз, саркома Капоши,
неходжкинские лимфомы, цервикальный рак, ВИЧ-энцефалопатия, прогрессирующая
многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Прогноз
ВИЧ-инфекция/СПИД приводит к 100% летальному исходу. Хотя после внедрения в
практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) удалось значительно
повысить среднюю продолжительность жизни. Так, если диагноз СПИД ставиться
сегодня человеку в 20-летнем возрасте, то у него есть шанс прожить еще 49 лет
благодаря ВААРТ.
Диагностика
Для первоначальной диагностики ВИЧ-инфекции/СПИДа являются актуальными
«критерии Банги», рекомендованные ВОЗ (благодаря которым врач может заподозрить
диагноз).
Большие признаки:
• Потеря массы тела больше 10% от исходной.
• Хроническая диарея в течение больше 1 месяца.
• Длительная лихорадка в течение больше 1 месяца (постоянная или
интермиттирующая).
Малые признаки:
• Упорный кашель больше 1 месяца.
• Генерализованный зудящий дерматит.
• Герпес зостер в анамнезе.
• Ротоглоточный кандидоз.
• Хроническая прогрессирующая или диссеминированная герпетическая инфекция.
• Генерализованная лимфоаденопатия.
Заподозрить диагноз можно при наличии у пациента двух больших и одного малого
признаков.
Диагноз ВИЧ-инфекции может быть выставлен только на основе лабораторных
исследований. Полное диагностическое заключение можно дать только с учетом как
клинических и эпидемиологических, так и лабораторных исследований.
Диагностика ВИЧ-инфекции включает в себя два последовательных этапа.
1. Установление собственно диагноза ВИЧ-инфекции, то есть определение состояния
инфицирования ВИЧ.
2. Установление развернутого клинического диагноза, т.е. определение стадии,
характера течения ВИЧ-инфекции, наличие вторичных (которые развиваются
вследствие ВИЧ-инфекции) и сопутствующих заболеваний, определение маркеров
прогрессирования ВИЧ-инфекции (уровень CD4-клеток в крови и уровня РНК ВИЧ в
крови).
Общеклиническое и биохимическое исследование крови
У больных ВИЧ-инфекцией распространены анемия, лейкопения и тромбоцитопения.
Определение формулы крови требуется для расчета абсолютного количества
CD4-лимфоцитов. Биохимические исследования необходимы для оценки функции печени
и почек. Определение глюкозы крови натощак необходимо для выявления нарушения
толерантности к глюкозе и диагностики сахарного диабета, распространенность
которого является выше в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Общеклиническое и биохимическое исследование мочи
Исследование мочи и определение клиренса креатинина проводится обязательно,
особенно для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции или при наличии
сопутствующих заболеваний, из-за высокого риска развития нефропатии.
Различают непрямые (иммунологические) методы диагностики и прямые, которые
основаны на определении антигенов и генетического материала ВИЧ.
Непрямые методы диагностики ВИЧ
В Украине основной метод лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции – это
выявление антител к ВИЧ методом иммуноферментного анализа (ИФА) с подтверждением
положительного результата определением антител к отдельным протеинам ВИЧ
(иммунный блот).
ИФА – метод, с помощью которого определяют суммарные антитела к ВИЧ.
Чувствительность этого метода составляет 99,9%, но специфичность его невелика.
Может наблюдаться значительное количество ложноположительных результатов.
Иммунный блот является основным тестом, который может подтвердить положительный
результат, полученный методом ИФА. Этот метод позволяет определить антитела к
отдельным протеинам ВИЧ.
Согласно критериям CDC, положительными считаются результаты иммунного блота,
если обнаружены антитела к каким-либо двум из трех основных антигенов ВИЧ-р24,
gp41 и gp120 (или gp160). Абсолютным подтверждением положительного результата в
ИФА является обнаружение на мембране трех полос, соответствующих продуктам
разных генов – gаg, роl, env.
Прямые методы диагностики ВИЧ
Определение антигена р24 используется в клинической практике, поскольку это
наиболее простой и дешевый метод прямого обнаружения антигенов и генетического
материала в крови. Но он имеет значительный недостаток – низкая чувствительность
метода, поэтому его нецелесообразно применять для контроля эффективности АРТ.
Определения генетического материала вируса
Существует 2 основных метода определения генетического материала вируса. Первый
заключается в выявлении провирусной ДНК, второй – свободной вирусной РНК в
плазме крови.
Определения вирусной нагрузки ВИЧ в плазме крови
Вирусная нагрузка (далее – ВН) ВИЧ в плазме крови необходимо определять в начале
наблюдения пациента и систематически во время последующего наблюдения, особенно
у пациентов, получающих АРТ, поскольку ВН является весомым показателем ответа на
антиретровирусное лечение. Основной целью лечения является снижение ВН ВИЧ до
уровня, который не определяется с помощью имеющихся лабораторных методов
исследования (ниже 40-75 копий/мл для большинства коммерческих диагностических
тест-систем).
Определение абсолютного и относительного количества CD4-лимфоцитов
Количество CD4-лимфоцитов является основным клиническим индикатором
иммунодефицита у инфицированных ВИЧ. Этот показатель является самым важным
критерием в принятии решения о начале АРТ, проведение профилактики
оппортунистических инфекций, а также предиктором дальнейшего прогрессирования
заболевания и выживаемости пациентов.
Дифференциальный диагноз
В начальной стадии болезни ВИЧ-инфекция распознается редко, учитывая большое
сходство проявлений лихорадочной фазы ВИЧ с другими, часто встречающимися
инфекционными заболеваниями, например, инфекционным мононуклеозом. В фазе
персистирующей лимфоаденопатии возникает необходимость в проведении
дифференциального диагноза с лейкозами. В стадии пре-СПИДа и СПИДа может стоять
вопрос о верификации тех оппортунистических инфекций, которые определяют
клиническую картину.
Лечение
Антиретровирусная терапия (далее – АРТ) является обязательной составляющей
комплексной медицинской помощи ВИЧ-инфицированным, поскольку эффективная АРТ
приводит к существенному снижению заболеваемости и смертности, связанных с
ВИЧ-инфекцией. Основной целью АРТ является сохранение полноценного и
качественного здоровья и продление жизни ВИЧ-инфицированного человека. Кроме
того, эффективная АРТ имеет профилактическое значение, поскольку в случае
неопределяемого уровня ВН ВИЧ в крови пациента, существенно снижается риск
передачи ВИЧ от него половым и вертикальным путем.
Задача АРТ заключаются в подавлении репликации вируса до уровня, который не
определяется лабораторными методами исследования ВН на максимально длительное
время, и повышении числа лимфоцитов CD4-лимфоцитов минимум на
50 клеток/мкл в год до уровня, когда этот показатель превышает 350 клеток/мкл.
Для применения в качестве исходной схемы есть возможность выбрать между
несколькими основными и альтернативными режимами. Большинство современных схем
АРТ имеют равную высокую эффективность, однако отличаются по частоте приема
лекарственных средств, количеством таблеток для приема, взаимодействием
препаратов и возможными побочными реакциями. Схема должна быть выбрана
индивидуально для каждого конкретного пациента с возможным обеспечением высокого
уровня приверженности ради улучшения результатов лечения.
Основным показателем для принятия решения о начале проведения АРТ является
количество CD4-лимфоцитов. Решение о назначении АРТ должно основываться на
результатах двух отдельных исследований количества CD4-лимфоцитов, проведенных с
интервалом в 14-28 дней, для исключения лабораторной ошибки и других причин
отклонения показателя (например, интеркуррентных заболеваний).
Определение ВН перед началом АРТ необходимо для мониторинга успеха лечения.
Отдельно уровень ВН не считается показанием для начала АРТ. Однако в том случае,
когда ВН составляет более 100000 копий/мл, уменьшение количества лимфоцитов
CD4-лимфоцитов может происходить очень стремительно.
Основными показаниями к назначению АРТ является наличие в анамнезе любого
СПИД-индикаторного заболевания и/или уменьшение количества CD4-лимфоцитов менее
350 клеток/мкл. На основе имеющейся доказательной базы схемы АРТ определяются
как основные (предпочитаемые), так и альтернативные. Основной определяется схема
АРТ, которая является оптимальной по следующим критериям: эффективность,
безопасность, переносимость, удобство применения, экономичность с наличием
доказательств рандомизированных исследований. При выборе схемы желательно начать
лечение с назначения основной схемы. Альтернативные схемы АРТ – это схемы,
которые являются эффективными, однако имеют потенциальные недостатки, в
сравнении с основными схемами, однако могут широко применяться в клинической
практике. Первая схема АРТ должна включать 3 компонента, два из которых
относятся к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ),
третьим компонентом может быть препарат класса ненуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы (ННИОТ) или усиленный ингибитор протеазы (ИП).
Группы препаратов, которые используются для лечения ВИЧ-инфекции:
• Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, диданозин,
зидовудин, ламивудин, ставудин).
• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, этравирин,
невирапин).
• Ингибиторы протеазы (атазанавир, дарунавир, калетра, нелфинавир, саквинавир).
• Ингибиторы слияния (энфувиртид).
• Антогонисты рецепторов CCR5 (маравирок).
• Ингибиторы интегразы (ралтегравир).
Профилактика
Специфическая профилактика не разработана.
|
|
