|
|
Хвороба Іценка-Кушинга
Общая информация
Хвороба Іценка-Кушинга – ендокринне захворювання, пов’язане з
гіперпродукцією гіпофізом чи його аденомою АКТГ, що призводить до ендогенного
гіперкортицизму та відповідної клінічної картини.
Хвороба та синдром Іценка-Кушинга – стани, яких об’єднує поняття «гіперкортицизм»,
тобто надлишкова функція кори надниркових залоз.
Етіологія
Етіологія хвороби Іценка-Кушинга точно не встановлена. Розвиток хвороби
Іценка-Кушинга пов’язують із порушенням механізмів регуляції
гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи після черепно-мозкових травм,
нейроінфекцій, тяжких соматичних захворювань, гострих і хронічних інфекцій та
інтоксикацій, психоемоційних травм. У деяких дітей вдається виявити базофільну
аденому гіпофізу. Майже у половини хворих причина захворювання залишається
нез’ясованою.
Патогенез
На сьогодні більшість дослідників дотримуються гіпофізарної теорії
виникнення хвороби Іценка-Кушинга. Згідно неї, чинником захворювання є макро-
або мікроаденома (80-90%) гіпофізу, що синтезує надлишкову кількість АКТГ (кортикотропінома).
Постійна стимуляція наднирникових залоз призводить до гіперплазії кори
наднирників та підвищення рівня кортизолу в декілька разів. Основним в
патогенезі хвороби Іценка-Кушинга є порушення контролю секреції АКТГ. Внаслідок
зниження дофамінової активності, що відповідає за інгібуючий вплив на секрецію
КРГ і АКТГ, та підвищення рівня тонусу серотонінергічної системи, порушується
механізм регуляції функції системи «гіпоталамус-гіпофіз-наднирникові залози» і
добовий ритм секреції «КРГ-АКТГ-кортизол»; перестає діяти принцип зворотнього
зв’язку з одночасним підвищенням рівня АКТГ і кортизолу; зникає реакція на стрес.
Надлишок кортизолу призводить до прискорення процесів дисиміляції та
дезамінування амінокислот, що, в свою чергу, веде до збільшення швидкості
розпаду білків та уповільнення їх синтезу. Гіперпродукція глюкокортикоїдів веде
до посиленого розпаду білків, унаслідок чого у хворих спостерігаються остеопороз,
патологічні переломи кісток, підвищується рівень амінокислот у крові,
посилюється секреція 11-ОКС, з’являються численні стрії на шкірі. Надмірне
вироблення андрогенів призводить до вірилізації (аменорея, акне, гірсутизм), а
мінералокортикоїдів – до артеріальної гіпертензії, порушення електролітного
обміну (гіпернатріємія, гіпокаліємія). Внаслідок надлишку кортизолу та вільних
жирних кислот підвищується секреція інсуліну та розвивається
інсулінорезистентність, що, зрештою, сприяє розвиткові цукрового діабету.
Підвищення рівня АКТГ у багатьох випадках супроводжується підвищенням секреції
пролактину та зниженням секреції ЛГ, ФСГ, СТГ. Зниження секреції СТГ у дітей,
які страждають на хворобу Іценка-Кушинга, може бути одним із головних чинників
значного відставання в рості, при цьому дефіцит росту не завжди вдається
подолати. Підвищення рівня тестостерону призводить до порушення репродуктивної
функції як у чоловіків, так і у жінок.
Синдром Іценка-Кушинга виникає внаслідок наступних чинників
1. Пухлина:
• наднирників (кортикостерома, злоякісна кортикостерома, аденома, аденокарцинома);
• ектопічна (АКТГ- чи КРГ-продукуюча пухлина);
• гонад (ліпідно-клітинна пухлина).
2. Двобічна (рідко – однобічна) АКТГ-незалежна нодулярна гіперплазія кори
наднирників.
3. Застосування з метою лікування глюкокортикоїдів або препаратів АКТГ (ятрогенний
або екзогенний синдром Іценка-Кушинга).
Розвиток як хвороби, так і синдрому Іценка-Кушинга зумовлений ендогенною
гіперпродукцією кортикостероїдів та розвивається частіше у жінок (8:1) у віці
20-40 років.
В дитячому віці випадки хвороби Іценка-Кушинга зустрічаються вкрай рідко та
мають дуже тяжкий перебіг.
Випадки синдрому Іценка-Кушинга в дитячому віці у 90% зумовлені злоякісними
пухлинами кори наднирників.
Клінічна картина хвороби Іценка-Кушинга може спостерігатися при пухлинах
АПУД-системи, які секретують кортикотропін – рилізинг-фактор,
адренокортикотропний гормон або АКТГ-подібні речовини. На сьогодні доведено
взаємозв’язок між пухлинами легенів, підшлункової залози, тимусу, щитоподібної,
передміхурової та прищитоподібних залоз, мозкового шару наднирників, яєчників,
яєчок, різних відділів шлунково-кишкового тракту з розвитком клініки синдрому
Іценка-Кушинга (АКТГ-ектопований синдром). Такий стан найбільш характерний для
осіб чоловічої статі у віці 40-60 років та займає близько 15% всіх випадків
ендогенного гіперкортицизму.
Так званий екзогенний гіперкортицизм виникає у хворих, які довготривало
отримували великі дози препаратів кортикостероїдів.
Функціональний гіперкортицизм спостерігається у пацієнтів, які страждають
на ожиріння, гіпоталамічний синдром, цукровий діабет, алкоголізм, хронічні
захворювання печінки, а також при вагітності. Клиническая картинаГоловними клінічними проявами гіперкортицизму, в першу чергу, є диспластичне
ожиріння («кушингоїдне»), яке спостерігається практично у всіх хворих та
характеризується особливим перерозподілом жирової тканини (навіть за відсутності
ожиріння при дуже важкому перебігу захворювання). Надлишкове відкладання жиру
відзначається у верхній частині тулуба при відносно тонких кінцівках (м’язова
дистрофія). Обличчя має «місяцеподібний» вигляд, набуває багряно-червоного
кольору, іноді – з ціанотичним відтінком («матронізм»). Шкіра тонка, суха. На
шкірі з’являються гіперпігментації, численні висипання (акне), а також
яскраво-багряні та фіолетові смуги розтягнення (стрії). Стрії розташовані на
животі, молочних залозах, бічних поверхнях тулуба, внутрішніх поверхнях стегон,
плечах. На відміну від інших форм ожиріння, на тильній стороні кисті стоншуються
шкіра та жирова клітковина.
Унаслідок підвищення проникності судин виникають різні геморагічні прояви (петехії,
пурпура, екхімози), симптом джгута – позитивний. Спостерігається схильність до
кровоточивості.
У жінок, внаслідок надлишку статевих стероїдів, спостерігається гіпертрихоз та
аменорея. У дітей надлишкове оволосіння з’являється на лобі, щоках, лобку, спині
та попереку. Характерний жировий горбок у ділянці потилиці.
Дуже важливою діагностичною ознакою, характерною для гіперкортицизму, є
наявність вираженого остеопорозу (особливо в грудному та поперековому відділі
хребта, а також ребер, черепа, тазових кісток), унаслідок чого можуть виникати
патологічні переломи. Діти відстають в рості. У підлітків різко затримується
статевий розвиток, у дівчат можливі явища вірилізації. Спостерігається рання
поява вторинного оволосіння.
Пацієнти виглядають слабкими, сутулими, ріст їх зменшується (за рахунок
компресії хребців), виникає сонливість, втомлюваність, погіршується пам’ять,
виникає головний біль та біль у кістках.
Серед інших симптомів гіперкортицизму найбільш важливими є підвищення
артеріального тиску, зміна психічного стану пацієнта (від депресії до
агресивності, різних невротичних реакцій та «стероїдних» психозів), що інколи
призводить до суїцидальних спроб, порушення терморегуляції, порушення апетиту (почуття
голоду вночі), полідипсія. В 10-20% випадків спостерігається розвиток
стероїдного цукрового діабету або (частіше, 60-80%) – порушення толерантності до
глюкози.
Надлишкова продукція кортикостероїдів призводить до затримки натрію,
гіпокаліємії та гіпокаліємічного алкалозу, що, в свою чергу, призводить до
розвитку електролітно-стероїдної міокардіодистрофії з виникненням мерехтіння
передсердь та екстрасистолії. Внаслідок цих процесів на тлі артеріальної
гіпертонії розвивається серцево-судинна недостатність, яка може призвести до
смерті хворого.
В першу чергу, лікар повинен точно визначити наявність у хворого гіперкортицизму,
базуючись на:
- клінічній картині захворювання (характерний зовнішній вигляд, остеопороз,
артеріальна гіпертензія, зміна в психічному стані хворого та ін.);
- дані гормонального обстеження (вкрай підвищений рівень кортизолу – вільного,
зв’язаного та АКТГ у крові, вільного кортизолу та 17-КС, 11-ОКС, 17-ОКС в
добовій сечі; результати великої дексаметазонової проби); рівень калію, натрію,
глюкози крові;
- дані УЗД (КТ, МРТ) наднирників та КТ (МРТ) головного мозку;
- ЕКГ (наявність порушення ритму, зниження чи інверсія зубця Т, зниження
амплітуди QRS). Классификая и примеры формулировки диагнозаКласифікація
Класифікація гіперкортицизму (Є.І. Марова, 2000)
1. Ендогенний гіперкортицизм
а) Хвороба Іценка-Кушинга гіпоталамо-гіпофізарного ґенезу.
б) Пухлина кори наднирникових залоз: кортикостерома, кортикобластома.
в) Юнацька дисплазія кори надниркових залоз – захворювання
первинно-наднирникового ґенезу.
г) АКТГ-ектопований синдром: пухлини бронхів, підшлункової залози, загрудинної
залози, кишок, яєчників, які секретують кортиколіберін, кортикотропін та подібні
сполуки.
2. Екзогенний гіперкортицизм – унаслідок тривалого споживання синтетичних
кортикостероїдів (ятрогенний синдром Іценка-Кушинга).
3. Функціональний гіперкортицизм, ожиріння, гіпоталамічний синдром,
пубертатно-юнацький диспітуїтаризм, цукровий діабет, алкоголізм, захворювання
печінки, вагітність.
Відповідно до класифікації захворювання наднирникових залоз поділяються за
функціональним станом органу, гіпофункцією, гіперфункцією та дисфункцією.
Виділяють також гіперкортицизм тотальний та парціальний. До тотального
гіперкортицизму відносять хворобу Іценка-Кушинга (центральна, АКТГ-залежна
форма); синдром Іценка-Кушинга, викликаний кортикостеромою (найчастіше –
злоякісною) наднирника (АКТГ-незалежна форма синдрому Іценка-Кушинга); синдром
Іценка-Кушинга, викликаний пухлиною, що продукує АКТГ-подібні речовини або
кортиколіберин (АКТГ-залежний ектопований синдром Іценка-Кушинга); автономна
макронодулярна гіперплазія наднирників.
Парціальним гіперкортицизмом супроводжуються андростерома (частіше – злоякісна)
– вірилізуюча пухлина кори наднирників, кортикоестрома (частіше – злоякісна) –
фемінізуюча пухлина кори наднирників, змішані пухлини кори наднирників, а також
первинний гіперальдостеронізм. Надлишок стероїдних гормонів, який
спостерігається при всіх варіантах тотального гіперкортицизму, призводить до
ураження практично всіх органів та систем організму.
В клінічній практиці, перш за все, виділяють поняття «хвороба» та «синдром»
Іценка-Кушинга.
Хвороба Іценка-Кушинга – тяжке нейроендокринне захворювання
гіпоталамо-гіпофізарного генезу, патогенетичною основою якого є формування
кортикотропіноми або гіперплазії кортикотрофів гіпофізу, що поєднується з
підвищенням порогу чутливості гіпоталамо-гіпофізарної системи до інгібуючого
впливу глюкокортикоїдів та призводить до порушення добової динаміки секреції
АКТГ з розвитком вторинної двобічної гіперплазії кори наднирників й клінічно
проявляється синдромом тотального гіперкортицизму.
Вперше це захворювання було описане у 1912 році американським лікарем Кушингом,
пізніше – у 1924 році – російським невропатологом М.М. Іценком. На 1 млн.
населення щорічно реєструється 1-2 нових хворих.
Приклад формулювання діагнозу
Хвороба Іценка-Кушинга середньої тяжкості у стадії загострення, порушення
толерантності до глюкози, відставання в рості, опсоменорея. Диагностика
Диференційна діагностика
Клінічна картина хвороби та синдрому Іценка-Кушинга супроводжується
симптомами, характерними і для багатьох інших ендокринних та неендокринних
захворювань – кортикостеромі, гіпоталамічному синдромі, пубертатному
диспітуїтаризмі, аліментарному та сімейно-конституційному ожирінні, ожирінні при
генетично-детермінованих синдромах, гіпертонічній хворобі, депресивних станах,
порушеннях менструальної та репродуктивної функції, остеопорозі різного генезу,
гіпертрихозі, склерополікістозі яєчників.
У зв’язку з клінічними особливостями захворювання та невисокою частотою даного
захворювання, дуже часто припускаються помилок, які призводять до вибору
некоректної тактики лікування хворого та, відповідно, до погіршення стану
пацієнта.
Важливим діагностичним критерієм є визначення рівня кортизолу в крові та його
циркадних ритмів, рівня вільного кортизолу в сечі.
У дітей з хворобою Іценка-Кушинга рівні кортизолу в крові, 17-КС і 17-ОКС у сечі
значно підвищені. Швидкість секреції кортизолу зростає в 4-5 разів. Після
проведення дексаметазонової проби спостерігається пригнічення функції кіркової
речовини наднирникових залоз, що проявляється зниженням рівня 17-КС і 17-ОКС у
сечі. Після проведення тесту з АКТГ цей рівень і рівень кортизолу в крові
зростають.
При кортикостеромі також спостерігається тривале збільшення показників добової
екскреції кортикостероїдів, проте, в разі пухлини наднирникових залоз,
дексаметазонова проба негативна. Слід також враховувати «короткий» анамнез за
наявності пухлини, а також істотне прискорення появи точок окостеніння.
У підлітковому віці хворобу Іценка-Кушинга слід диференціювати з аліментарним
ожирінням, гіпоталамічним синдромом, пубертатним базофілізмом. При цих
захворюваннях ознаки гіперкортицизму менш виражені, немає перерозподілу жиру за
кушингоїдним типом, стрії рожеві та не такі широкі, підвищення АТ і
гіперкаліємія
мають транзиторний характер.
ЛечениеРозробка та впровадження нових методів діагностики, а також нових методів
візуалізації гіпофізу та наднирників (УЗД, КТ, МРТ) дозволяє встановити точну
локалізацію пухлини, її розміри, взаємовідносини з оточуючими тканинами,
направлення росту, та, відповідно, вибрати оптимальний метод лікування в кожному
конкретному випадку.
Лікування хвороби Іценка-Кушинга рекомендовано проводити в умовах
спеціалізованого ендокринологічного стаціонару.
Таблиця. Методи лікування хвороби Іценка-Кушинга (Є.І. Марова, 2000)
На сьогодні найоптимальнішим методом лікування хвороби Іценка-Кушинга
залишається селективна транссфеноїдальна аденомектомія.
Показанням для проведення нейрохірургічного втручання є чітко локалізована
аденома гіпофізу (на КТ або МРТ). Протипоказанням – вкрай тяжка форма хвороби
Іценка-Кушинга або наявність у пацієнта важких соматичних захворювань. При чітко
локалізованій пухлині гіпофізу, незалежно від її розмірів, транссфеноїдальна
аденомектомія дає позитивні результати у багатьох хворих, не потребує
довготривалої замісної терапії та веде до відносно швидкого відновлювання
гіпоталамо-гіпофізарних взаємовідносин. Аденомектомія призводить до ремісії
захворювання у 70-80% випадків, у 12-20% можуть виникати рецидиви захворювання.
Останнім часом застосовується деструкція наднирникових залоз. Суть цього методу
полягає у руйнуванні гіперплазованної речовини наднирника шляхом введення
склерозуючих препаратів під контролем УЗД або КТ (селективна флебографія, рідше
– черезшкірно). Як склерозуюча речовина застосовується суміш 96% розчину етанолу
та 76% розчину урографіну в співвідношенні 3:1. Кількість рідини, що вводиться,
визначається ступенем гіперплазії наднирника та його об’ємом. Зазвичай
деструкція наднирників не застосовується як самостійний метод лікування
(в комбінації з променевою терапією або аденомектомією).
За відсутності даних про наявність аденоми гіпофізу доцільним є проведення
протонотерапії на ділянці гіпофізу, яку часто поєднують з однобічною
адреналектомією.
Медикаментозна терапія
Застосовуються препарати, що пригнічують секрецію АКТГ (центральної дії –
речовини дофамінергічної дії, антисеротонінові препарати, ГАМК-ергічні препарати)
та препарати – блокатори біосинтезу стероїдних гормонів у наднирниках. Останні
розподіляються на препарати, що блокують біосинтез кортикостероїдів та
викликають деструкцію кортикальних клітин (похідні орто-пара-дифенілдихлоретану),
та ті, що тільки блокують синтез стероїдних гормонів (похідні аміноглютетіміду).
Слід зазначити, що інгібітори стероїдогенезу призначаються відразу ж після
підтвердження діагнозу хвороби Іценка-Кушинга (як до хірургічного втручання, так
і після проведення протонотерапії або хірургічного втручання).
На тлі лікування основного захворювання обов’язково проводиться симптоматична
терапія:
- гіпотензивна терапія (інгібітори АПФ, спіронолактон);
- препарати калію;
- цукрознижуючі препарати (в разі потреби);
- препарати для лікування остеопорозу: препарати, що знижують резорбцію
кісткової тканини – кальцитоніни та біфосфонати (етідронат-ксидіфон, памідронат,
клодронат), активні форми вітаміну Д – кальтріол, препарати, які стимулюють
кісткоутворення – осеїн, тридін, анаболічні стероїди;
- антидепресанти, седативні (в разі потреби);
- вітамінотерапія.
Проведення двобічної анреналектомії (яка використовується в останні роки рідко,
але абсолютним показанням для її проведення є тяжкий перебіг захворювання та
неможливість компенсувати стан іншими засобами) веде до появи у пацієнта
хронічної наднирникової недостатності, яка потребує пожиттєвої замісної терапії
глюко- та мінералокортикоїдами. Хворі потребують нагляду ендокринолога в
динаміці, їм не рекомендуються фізичні навантаження та перебування на сонці,
заборонена праця в нічну зміну та в гарячих цехах, показано не менше 8 годин
нічного сну.
Двобічна адреналектомія може ускладнитися (10-50%) синдромом Нельсона –
поєднанням первинної хронічної недостатності наднирників (після хірургічного
лікування або довготривалого застосування хлодитану) з прогресуючою
кортикотропіномою гіпофізу. Для синдрому Нельсона характерні всі ознаки
первинного гіпокортицизму на тлі високого рівня секреції АКТГ. Проведення МРТ
підтверджує наявність макроаденоми гіпофізу, що швидко росте. Методами вибору є
транссфеноїдальна аденомектомія або протонотерапія на ділянку гіпофізу. Для
замісної терапії доцільне призначення невеликих доз дексаметазону (0,125-0,25
мг) в поєднанні з преднізолоном або кортизоном. У всіх випадках необхідно
призначати потужний мінералокортикоїдний препарат 9-альфа-фторкортизол.
За наявності пухлини наднирника проводять хірургічне видалення ураженого
наднирника з тимчасовою замісною терапією в подальшому.
За наявності злоякісної пухлини, якщо не виявлено метастазів або виявлені
поодинокі метастази, проводять хірургічне видалення наднирника та призначають
хлодитан на довготривалий термін (за необхідності – в поєднанні з
глюкокортикоїдами).
Після хірургічного втручання всі хворі потребують довготривалого спостереження
ендокринолога, кардіолога, невропатолога, гінеколога.
Критерії ефективності лікування
Поліпшення загального стану хворого, зменшення маси тіла, зменшення
інтенсивності та кількості стрій, нормалізація АТ та рівнів гормонів надниркових
залоз і АКТГ, нормалізація темпів росту та статевого дозрівання, зникнення
психічних розладів, нормалізація показників вуглеводного обміну, зменшення
проявів остеопорозу. Юридические аспектыЮридичні аспекти лікування щодо згоди на виконання медичних процедур
відповідають загальноклінічним правилам та оформленню інформованої згоди
пацієнта та його батьків (або опікунів).
|
|
