|
|
Salmeterol+Fluticasone
Виробник: GlaxoSmithKline
Форма випуску та склад
Аерозоль для інгаляцій дозований 25 мкг/доза+50 мкг/доза; 25 мкг/доза+125 мкг/доза; 25 мкг/доза+250 мкг/доза, балон 120 доз, № 1.
1 доза аерозолю містить сальметеролу 25 мкг (у вигляді сальметеролу ксинафоату мікронізованого), флютиказону пропіонату (мікронізований) 50 або 125 або 250 мкг; допоміжна речовина: HFA 134a.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Серетид Евохалер містить сальметерол та флютиказону пропіонат, які мають різні механізми дії. Сальметерол – це селективний агоніст β-2-адренорецепторів тривалої (12 годин) дії. Він забезпечує ефективний захист проти індукованої гістаміном бронхоконстрикції та більш тривалу бронходилатацію (не менше 12 годин), ніж рекомендовані дози традиційних агоністів β-2-адренорецепторів короткої дії. Флютиказону пропіонат при інгаляційному введенні має виражену глюкокортикоїдну протизапальну дію на легені. Це виявляється зменшенням симптоматики та загострень астми без побічних ефектів, характерних для системних кортикостероїдів. За даними дослідження, було з’ясовано, що:
- 71% пацієнтів, які лікувались сальметеролом/флютиказолом, досягли рівня «хорошого контролю»** за симптомами астми, порівняно з 59% пацієнтів, які лікувались лише кортикостероїдом;
- 41% пацієнтів, які лікувались сальметеролом/флютиказолом, досягли рівня «повного контролю»* за симптомами астми, порівняно з 28% пацієнтів, які лікувались лише кортикостероїдом;
- рівень загострень був на 29% нижчим у пацієнтів, які лікувались сальметеролом/флютиказоном, порівняно з інгаляційними кортикостероїдами без сальметеролу;
- при досягненні «хорошого контролю» та «повного контролю» за симптомами астми покращуються показники якості життя, згідно із спеціально розробленим опитуванням щодо показників якості життя хворих на бронхіальну астму.
*«Повний контроль» за симптомами астми означає відсутність симптомів, відсутність застосування короткодіючих β2-агоністів, рівень легеневої функції більше або дорівнює 80% прогнозованого рівня, відсутність нічних прокидань, загострень, побічних ефектів, які б потребували заміни лікування.
**«Хороший контроль» за симптомами астми означає наявність випадкових симптомів або періодичне застосування короткодіючих β2-агоністів або рівень легеневої функції менше, ніж 80% прогнозованого плюс відсутність нічних прокидань, загострень, побічних ефектів, які б потребували заміни лікування.
За даними двох наступних досліджень, було продемонстровано поліпшення легеневої функції, збільшення кількості днів, вільних від симптомів, зменшення використання препаратів швидкої допомоги при застосуванні дози інгаляційного кортикостероїду у складі Серетиду Евохалеру на 60% менше, ніж при застосуванні лише інгаляційного кортикостероїду, у той час як підтримувався відповідний контроль за явищами запалення повітроносних шляхів (за даними бронхіальної біопсії та бронхоальвеолярного лаважу). Таке поліпшення підтримується не менше 12 місяців.
Фармакокінетика
Одночасне інгаляційне введення сальметеролу та флютиказону пропіонату не має впливу на фармакокінетику кожної з цих речовин.
Сальметерол. Для сальметеролу характерна місцева дія в легенях, тому концентрація його в плазмі при застосуванні терапевтичних доз дуже низька (приблизно 200 пг/мл або менше). Шкідливих ефектів після довгочасного регулярного застосування препарату (протягом більш ніж 12 місяців) у пацієнтів з обструкцією дихальних шляхів не виявлено.
За даними дослідження медикаментозної взаємодії сальметеролу і кетоконазолу, при їх сумісному застосуванні суттєво збільшується концентрація сальметеролу у плазмі крові.
Флютиказону пропіонат. Абсолютна біодоступність флютиказону пропіонату для кожного з наявних інгаляційних пристроїв була оцінена за даними порівняльних досліджень інгаляційної та внутрішньовенної фармакокінетики. У здорових дорослих осіб абсолютна біодоступність становила для флютиказону пропіонату Дискусу – 7,8%, для флютиказону пропіонату Евохалеру – 10,9%, для Серетиду Евохалеру – 5,3%, для Серетиду Дискусу – 5,5% відповідно. У хворих на астму та ХОЗЛ ступінь системного впливу інгаляційного флютиказону пропіонату менший. Системна абсорбція здійснюється, головним чином, легенями, спочатку швидко, потім – протягом тривалого часу. Залишок інгаляційної дози проковтується з мінімальним системним впливом, у зв’язку з низькою розчинністю флютиказону пропіонату у воді та пресистемним метаболізмом препарату, що має результатом пероральну біодоступність меншу за 1%.
Спостерігається лінійне зростання системної дії при збільшенні інгаляційної дози препарату. Флютиказону пропіонат характеризується високим плазмовим кліренсом (1150 мл/хв), великим об’ємом розподілу (приблизно 300 л) та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 8 годин. Рівень зв’язування з білками помірно високий (91%). Флютиказону пропіонат швидко елімінується з системного кровотоку, головним чином, шляхом метаболізму до неактивних сполук за допомогою цитохромного ферменту CYP3A4. Нирковий кліренс флютиказону пропіонату дуже незначний (менше 0,2%), з них менше 5% – у вигляді метаболітів. Слід з обережністю призначати одночасно інгібітори CYP3A4, у зв’язку з потенційним підвищенням системного впливу флютиказону пропіонату.
Показання для застосування
• Оборотні обструктивні захворювання дихальних шляхів.
Регулярне лікування оборотних обструктивних захворювань дихальних шляхів, включаючи астму у дітей та дорослих, у випадках, коли необхідне застосування комбінації бронходилататора та інгаляційного кортикостероїду.
Це стосується:
- пацієнтів, що отримують ефективні підтримуючі дози β2-агоністів тривалої дії та інгаляційні кортикостероїди;
- пацієнтів, у яких на фоні лікування інгаляційними кортикостероїдами спостерігаються симптоми захворювання;
- пацієнтів, що регулярно отримують бронходилататори та потребують застосування інгаляційних кортикостероїдів.
• Хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ).
Базисне лікування хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ), включаючи хронічний бронхіт та емфізему легенів.
Спосіб застосування та дози
Серетид Евохалер призначений лише для інгаляційного застосування.
Пацієнти повинні усвідомлювати, що Серетид Евохалер повинен застосовуватися регулярно, навіть у період відсутності нападів астми. Пацієнти повинні регулярно проходити медичне обстеження, їм слід підбирати оптимальну дозу препарату.
Оборотні обструктивні захворювання дихальних шляхів
Дозу слід скоригувати до мінімально ефективної, яка дає змогу контролювати симптоми. При досягненні такого контролю шляхом застосування Серетиду Евохалеру 2 рази на день можна далі знижувати дозу до мінімально ефективної, що приймається 1 раз на день. Кількість флютиказону пропіонату в обраній формі Серетиду Евохалеру повинна відповідати тяжкості захворювання.
Якщо симптоми астми недостатньо контролюються при застосуванні інгаляційних кортикостероїдів самостійно, такий контроль може покращитись при заміні інгаляційної кортикостероїдної терапії на Серетид Евохалер з терапевтично еквівалентною дозою кортикостероїду. Для пацієнтів, симптоми астми яких контролюються достатньою мірою при самостійному застосуванні кортикостероїдів, заміна їх на Серетид Евохалер може надати можливість зменшити дозу кортикостероїдів при збереженні контролю за симптомами астми.
Рекомендовані дози
Дорослі та підлітки віком 12 років й старші:
- дві інгаляції 25 мкг сальметеролу/50 мкг флютиказону пропіонату двічі на добу;
- або дві інгаляції 25 мкг сальметеролу/125 мкг флютиказону пропіонату двічі на добу;
- або дві інгаляції 25 мкг сальметеролу/250 мкг флютиказону пропіонату двічі на добу.
Дорослі віком 18 років й старші: коли дорослому пацієнту необхідна короткострокова (до 14 днів) додаткова терапія інгаляційним кортикостероїдом, йому можна застосовувати подвійну дозу будь-якої форми Серетиду Евохалеру, що за профілем безпеки та переносимості буде порівняна із застосуванням звичайної дози Серетиду Евохалеру 2 рази на добу.
Діти віком 4 років й старші: дві інгаляції 25 мкг сальметеролу/50 мкг флютиказону пропіонату двічі на добу.
Немає даних щодо застосування Серетиду Евохалеру у дітей віком до 4 років.
Хронічні обструктивні захворювання легенів
Для дорослих пацієнтів максимальна рекомендована доза – дві інгаляції (25 мкг сальметеролу/250 мкг флютиказону пропіонату) 2 рази на добу.
Окремі групи пацієнтів: немає потреби коригувати дозу у пацієнтів похилого віку та у хворих на патологію нирок або печінки.
Побічні дії
Оскільки Серетид Евохалер містить сальметерол та флютиказону пропіонат, можна очікувати побічних реакцій тих типів та ступенів тяжкості, які характерні для кожного компонента. Додаткові побічні ефекти при одночасному застосуванні двох компонентів не спостерігаються.
Як і при застосуванні інших інгаляційних препаратів, може спостерігатись парадоксальний бронхоспазм із негайним збільшенням задишки після інгаляції. Цей стан слід негайно лікувати за допомогою інгаляційного бронходилататора швидкої та короткої дії. Серетид Евохалер необхідно негайно відмінити, пацієнта обстежити та при необхідності призначити альтернативну терапію.
За даними клінічних досліджень
Сальметерол-флютиказону пропіонат
Існують поодинокі повідомлення про випадки появи синців.
Звичайно повідомлялось про такі побічні дії: захриплість голосу/дисфонія, подразнення горла, головний біль, кандидоз рота і горла, відчуття серцебиття. У пацієнтів із ХОЗЛ можливий розвиток пневмоній.
Післяліцензійні дані
Сальметерол-флютиказону пропіонат
Описані нечасті шкірні реакції гіперчутливості. Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що проявляються у вигляді ангіоневротичного набряку (головним чином, набряк обличчя та ротоглотки), респіраторних симптомів (задишка та/або бронхоспазм) та дуже рідко – анафілактичних реакцій.
Існують поодинокі повідомлення про неспокій, порушення сну та зміни поведінки, включаючи гіперактивність та збудження (переважно у дітей).
Існують поодинокі повідомлення про випадки гіперглікемії.
Сальметерол
Описані фармакологічні побічні ефекти лікування бета-2-агоністами, такі як тремор, суб’єктивне відчуття серцебиття, головний біль, проте вони, зазвичай, минучі і зменшуються при регулярному застосуванні.
Можуть спостерігатися, частіше у чутливих пацієнтів, аритмії серця (включаючи фібриляцію передсердь, надшлуночкову тахікардію та екстрасистолію).
Є дуже рідкісні повідомлення про артралгію.
Дуже рідко повідомлялось про реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, такі як набряк і ангіоневротичний набряк, бронхоспазм і анафілактичний шок. Також існують нечасті повідомлення про висип.
Є повідомлення про подразнення рота та глотки.
Часто повідомлялося про м’язові спазми.
Існують поодинокі повідомлення про випадки гіперглікемії.
Флютиказону пропіонат
У деяких пацієнтів спостерігаються захриплість голосу та кандидоз рота і горла.
Частота проявів захриплості та кандидозу може бути зменшена полосканням рота та горла водою після застосування інгалятора.
Симптоматичний кандидоз можна лікувати місцевими протигрибковими препаратами, не припиняючи при цьому застосування Серетиду Евохалеру.
Описані нечасті шкірні реакції гіперчутливості. Є окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, що проявляються у вигляді ангіоневротичного набряку (головним чином, набряк обличчя та ротоглотки), респіраторних симптомів (задишка та/або бронхоспазм) та дуже рідко – анафілактичних реакцій.
Можливі системні ефекти включають синдром Кушинга, кушингоїдні ознаки, пригнічення надниркових залоз, затримку росту у дітей та підлітків, зниження мінералізації кісток, катаракту та глаукому (див.«Спеціальні застереження»).
Існують поодинокі повідомлення про випадки гіперглікемії.
Існують поодинокі повідомлення про неспокій, порушення сну та зміни поведінки, включаючи гіперактивність та збудження (переважно у дітей).
Протипоказання
Гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату.
Передозування
Дані з передозування обох препаратів наводяться нижче.
Ознаками і симптомами, які можна очікувати при передозуванні сальметеролу, є симптоми, типові для надмірного стимулювання β2-адренергічних рецепторів, включаючи тремор, головний біль, тахікардію, підвищення систолічного кров’яного тиску та гіпокаліємію. Оптимальними антидотами є кардіоселективні бета-блокатори, які слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з бронхоспазмом в анамнезі. Якщо лікування Серетидом необхідно припинити в результаті передозування β2-агоніста, що входить до складу препарату, слід призначити відповідну замісну стероїдну терапію.
Інгаляція флютиказону пропіонату в дозах, що перевищують затверджені, може призвести до тимчасового пригнічення функції надниркових залоз. Зазвичай це не потребує невідкладної допомоги, оскільки функція кори надниркових залоз відновлюється через декілька днів. Проте при застосуванні доз, вищих за затверджені, протягом тривалого часу суттєве пригнічення функції надниркових залоз можливе. Є повідомлення про дуже поодинокі випадки гострих адреналових кризів, головним чином, у дітей, які лікуються вищими, ніж затверджені, дозами препарату протягом тривалого часу (декілька місяців або років). Може спостерігатися гіпоглікемія, що супроводжується погіршенням свідомості та/або конвульсіями. До факторів, що можуть провокувати гострий адреналовий криз, входять травми, хірургічні втручання, інфекції або різке зниження дози інгаляційного флютиказону пропіонату. Тому не слід застосовувати Серетид Евохалер у дозах, вищих за затверджені. Слід регулярно переглядати режим лікування та зменшувати дозу до найнижчого рівня, але достатнього для ефективного контролю за хворобою.
Особливості застосування
Лікування оборотних обструктивних захворювань дихальних шляхів слід проводити за послідовною програмою, стан пацієнта необхідно регулярно контролювати як клінічно, так і шляхом визначення показників функції зовнішнього дихання.
Серетид Евохалер не є препаратом для зняття гострих симптомів, при яких потрібне застосування швидко- та короткодіючих бронходилататорів (наприклад, сальбутамолу). Слід порадити пацієнту завжди мати при собі препарат для полегшення симптомів.
Збільшення використання бронходилататорів короткої дії для полегшення симптомів астми свідчить про погіршення контролю над астмою, тому може знадобитись перегляд терапії.
Швидке та прогресуюче погіршення контролю над астмою є потенційно життєво небезпечним, і лікар повинен оглянути пацієнта. Слід вирішувати питання про збільшення дози кортикостероїдів. Пацієнт потребує обстеження лікаря також у тому випадку, якщо призначена доза Серетиду Евохалеру не забезпечує адекватного контролю симптомів астми.
Слід зважити необхідність додаткового призначення кортикостероїдів, а також антибіотиків у випадку інфекції.
З огляду на ризик виникнення загострення астми, лікування Серетидом Евохалером не можна припиняти раптово, дозу слід зменшувати поступово під наглядом лікаря. Для хворих з хронічними обструктивними захворюваннями легенів припинення лікування також може мати наслідком симптоматичну декомпенсацію і повинне проводитись під наглядом лікаря.
У клінічних дослідженнях пацієнтів із ХОЗЛ, які застосовували Серетид Евохалер, було доведено збільшення захворюваності на пневмонію. Лікарі мають бути уважними щодо можливого розвитку пневмонії у цієї категорії хворих, оскільки клінічні симптоми пневмонії та загострення ХОЗЛ часто співпадають.
Як і всі інгаляційні препарати, що містять кортикостероїди, Серетид Евохалер слід з обережністю призначати пацієнтам з активним або латентним туберкульозом легенів.
Необхідно з обережністю призначати Серетид Евохалер пацієнтам з тиреотоксикозом.
При застосуванні всіх симпатоміметиків, особливо у дозах, що перевищують терапевтичні, іноді можуть виникати кардіосудинні ефекти, такі як підвищення систолічного тиску та збільшення частоти серцевих скорочень. Тому Серетид повинен з обережністю застосовуватись для лікування хворих з існуючими серцево-судинними захворюваннями.
Застосування всіх симпатоміметиків у дозах, що перевищують терапевтичні, може спричиняти транзиторне підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому Серетид Евохалер повинен з обережністю застосовуватись у пацієнтів, схильних до зниження рівня калію у сироватці крові.
Системні ефекти можуть виникати при застосуванні будь-якого інгаляційного кортикостероїду, особливо у високих дозах протягом тривалого часу; ці явища дуже малоймовірні, ніж аналогічні при застосуванні пероральних кортикостероїдів. Можливі системні ефекти включають синдром Кушинга, кушингоїдні ознаки, пригнічення надниркових залоз, затримку росту у дітей та підлітків, зменшення мінералізації кісток, катаракту та глаукому. Тому важливо титрувати дозу інгаляційного кортикостероїду до мінімальної дози, що дає змогу ефективно контролювати симптоми.
Можливість пригнічення надниркових залоз завжди повинна братись до уваги у випадку швидкої допомоги та можливих стресових ситуацій. У таких випадках слід врахувати необхідність застосування кортикостероїдів.
Рекомендується регулярно контролювати динаміку росту дітей, які отримують інгаляційний кортикостероїд протягом тривалого часу.
У деяких осіб може проявитись більша чутливість до впливу інгаляційних кортикостероїдів, ніж у більшості пацієнтів.
Враховуючи можливість порушення функції надниркових залоз, необхідно з особливою обережністю переводити пацієнтів з пероральної стероїдної терапії на лікування інгаляційним флютиказону пропіонатом, регулярно контролюючи при цьому функцію кори надниркових залоз. Після призначення інгаляційного флютиказону пропіонату відміна системної терапії повинна бути поступовою. Пацієнти повинні мати при собі спеціальну карту, що вказує на необхідність додаткового введення стероїдів у стресових випадках.
Існують поодинокі повідомлення про підвищення рівня глюкози в крові, й це слід брати до уваги при призначенні Серетиду Евохалеру хворим на цукровий діабет.
За даними постмаркетингового застосування препарату, повідомлялось про клінічно значиму медикаментозну взаємодію в пацієнтів, які лікувались флютиказону пропіонатом та ританавіром, що спричиняло системний вплив кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та пригнічення наднирникових залоз. Тому слід уникати одночасного застосування флютиказону пропіонату та ританавіру, за вийнятком випадку, коли користь від такого застосування буде більшою за ризик системного впливу кортикостероїдів.
За даними великого клінічного дослідження, проведеного в США (SMART), де порівнювалась безпека застосування Серевенту (компонента Серетиду Евохалеру) або плацебо як доповнювального лікування до звичайної терапії, було показано збільшення астмазалежних випадків смерті в пацієнтів, які лікувались Серевентом. За даними цих досліджень було припущено, що хворі афро-американського походження мають більший ризик розвитку серйозних ускладнень з боку дихальної системи або смертних випадків при застосуванні Серевенту, порівняно із застосуванням плацебо. Не відомо чи пов’язано це з фармакогенетичними або іншими факторами. Дослідження SMART не призначалося для визначення того, чи може змінювати сумісне застосування інгаляційних кортикостероїдів ризик астмазалежних смертних випадків.
За даними дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами, сумісне застосування із системним кетоконазолом збільшує вплив сальметеролу. Це може спричиняти до подовження інтервалу QT. Тому слід бути обережними при сумісному застосуванні сальметеролу та сильних інгібіторів CYP3A 4 (наприклад, кетоконазолу).
Вагітність та лактація. Призначення медикаментів під час вагітності та лактації доцільне лише у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує будь-який можливий ризик для плоду. Досвід застосування сальметеролу ксинафоату та флютиказону пропіонату під час вагітності та лактації недостатній. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах, що проводилися з окремими компонентами та їх поєднанням, виявили вплив на плід, якого можна було очікувати при застосуванні надмірних доз сильного бета-2-агоніста і глюкокортикостероїду. Концентрації сальметеролу та флютиказону пропіонату в плазмі після інгаляції терапевтичних доз дуже низькі, тому слід очікувати відповідно низьких концентрацій у грудному молоці. Даних щодо концентрації препарату у грудному молоці людини немає.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Специфічні дослідження впливу Серетиду на цю діяльність не проводилися, проте з фармакології обох препаратів можна припустити відсутність будь-якого ефекту.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Слід уникати призначення пацієнтам з оборотними обструктивними захворюваннями дихальних шляхів неселективних та селективних β2-блокаторів, крім випадків, коли для цього є серйозні підстави.
У звичайних умовах після інгаляційного введення досягаються низькі концентрації флютиказону пропіонату в плазмі крові завдяки екстенсивному метаболізму першого проходження та високому системному кліренсу препарату, опосередкованого
цитохромом Р450 3А4, у печінці та кишечнику. Тому ймовірність клінічно значимої медикаментозної взаємодії, опосередкованої флютиказону пропіонатом, є дуже малою.
За даними досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії на здорових добровольцях, було показано, що ританавір (сильний інгібітор цитохрому Р450 3А4) може значно підвищувати концентрацію флютиказону пропіонату в плазмі, що призведе до істотного зменшення концентрації кортизолу в сироватці крові. За даними постмаркетингового застосування препарату, повідомлялось про клінічно значиму медикаментозну взаємодію у пацієнтів, які лікувались флютиказону пропіонатом та ританавіром, що спричиняло системний вплив кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та пригнічення надниркових залоз. Тому необхідно уникати одночасного застосування флютиказону пропіонату та ританавіру, за винятком випадку, коли користь від такого застосування буде більшою за ризик системного впливу кортикостероїдів.
За даними досліджень інших інгібіторів цитохрому Р450 3А4, було доведено, що вони мають дуже незначний (еритроміцин) або малий (кетоконазол) вплив на збільшення системної концентрації флютиказону пропіонату в сироватці крові без значного зменшення концентрації кортизолу. Однак одночасно застосовувати сильні інгібітори цитохрому Р450 3А4 (наприклад, кетоконазол) слід з обережністю, враховуючи можливість збільшення системного впливу флютиказону пропіонату.
P.c.№ P.08.03/07303, UA/4827/01/01, UA/4827/01/02, UA/4827/01/03
|
|
