Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Медицинские справочники серии «Библиотека «Здоровье Украины» Контакт Карта сайта
Професійно лікарю-практику

Содержание

справочника

Детский гастроэнтеролог

Гастроэнтерология детей раннего возраста

Тирозинемія

МКХ-10: Е 70.2

Тирозинемія відноситься до одного з найбільш розповсюджених порушень обміну амінокислот, які асоціюються зі збільшенням печінки.
Тирозин є «замінною амінокислотою», тобто при недостатньому надходженні тирозину з їжею амінокислота може синтезуватися силами самого організму. Він відіграє важливу роль в регуляції і функціональній активності ряду важливих ферментів, і, крім того, є попередником біологічно активних речовин, таких як дофамін, адреналін, норадреналін, тиреоїдні гормони і фермент меланін. Катаболізм тирозину йде шляхом переамінування з a-кетоглутаровою кислотою з проміжним утворенням гідроксифеніл-пірувату, потім – гомогентизинової кислоти, і завершується утворенням фумарової й ацетооцтової кислот, які далі утилізуються в циклі Кребса.
Тирозинемія 1-го типу (тирозиноз, гепаторенальна тирозинемія), описана U. Baber у 1956 р., характеризується підвищенням вмісту тирозину та його метаболітів у біологічних рідинах організму.

Етіологія

Захворювання обумовлене дефектом ферменту фумарилацетоацетази, який каталізує заключний етап деградації тирозину – гідроліз фумарилацетоацетату на фумарову і ацетооцтову кислоти. Частота захворювання у Великобританії (Бірмінгем) складає 1:30000 новонароджених, у північному ізоляті Французької Канади (Квебек) та Скандинавських країнах вона досягає 1:1846 і 1:50000 відповідно. Тип успадкування – аутосомно-рецесивний. Ген картований на 15-й хромосомі q23-q25.

Патогенез

Захворювання пов’язане з дефіцитом фумарілацетоацетази, яка каталізує останній ступінь деградації тирозину. Наслідком ензимного дефекту є порушення обміну тирозину, накопичення в тканинах фумарилацетоацетату, малеілацетоацетату, сукцинілацетону, сукцинілацетоацетату.
Перелічені метаболіти мають токсичну дію на клітини печінки та проксимальні ниркові канальці, в результаті чого страждають процеси канальцієвої реабсорбції, в першу чергу, фосфатів. Розвивається вторинне пригнічення активності ряду ферментів: 4-гідроксифенілпіруватдіоксигенази, порфобіліногенсинтази, дегідратази дельта-амінолевулінової кислоти, метіонінаденозілтрансферази, ензимів глюконеогенезу. Порушується антиоксидантний захист, падає загальна антиокисна активність плазми.

Клінічна картина

Виділяють гостру, хронічну та проміжну форми тирозинемії I типу, гетерогенність яких генетично обумовлена різним ступенем активності фумарилацетоацетази. Гостра форма виявляється у перші тижні або місяці життя і проявляється розвитком блювоти і діареї, гепато- і спленомегалії, збільшенням розмірів живота, розладами дихання, підвищеною дратівливістю і прогресуючою сонливістю, загальною м’язовою гіпотонією, затримкою психомоторного розвитку, ознаками рахіту, акродерматитом. Порушується загальний стан дітей, уповільнюється збільшення маси тіла. Відзначається схильність до кровотеч, набряків різної локалізації, в тому числі асциту. Зростання рівня тирозину і метионіну в сироватці викликає появу «капустяного» запаху від хворих. Захворювання перебігає досить тяжко, більше половини дітей не доживає до одного року.
У випадку пізньої маніфестації (після шестимісячного віку) хвороба відрізняється більш сприятливим перебігом (хронічна форма), однак можливі загострення процесу. В клінічній картині переважають симптоми ураження печінки, ниркових канальців і затримка психомоторного розвитку. У більшості хворих розвивається цироз печінки, тяжка печінкова недостатність, деформація нижніх кінцівок та інші ознаки гіпофосфатемічного рахітоподібного стану. Майже у третини дітей виявляється гепатоцелюлярна карцинома. Характерні неврологічні кризи, які нагадують напади гострої порфирії: біль та слабкість у кінцівках, параліч кінцівок і діафрагми, сухожильна гіпорефлексія, м’язова гіпертонія, блювота, аутоагресія. У деяких дітей розвивається кардіоміопатія.
У біохімічних дослідженнях визначається гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія; у крові – альфа-фетопротеїн, зниження вмісту протромбіну, гіпоглікемія. Характерні генералізовані гіпераміноацидемія та гіпераміноацидурія з переважанням тирозину, фенілаланіну і метіоніну, висока ниркова екскреція вихідних тирозину – 4-гідроксифенілмолочної, 4-гідроксифенілпіровиноградної кислот, N-ацетилтирозину, а також сукцинілацетону, фумарилацетоацетату, малеїлацетоацетату, сукциніл-ацетоацетату й дельтаамінолевуленової кислоти. Виявляються порушення мінерального обміну: підвищення активності лужної фосфатази, зниження вмісту фосфору в крові та збільшення його виведення з сечею, гіперкальціурія. В сечі визначають цукор (глюкоза, фруктоза).
При ультразвуковому дослідженні внутрішніх органів діагностують значне збільшення печінки, підвищення ехогенності її паренхіми, ознаки фіброзу і жирової інфільтрації, наявність численних різного розміру гіпоехогенних вузлів; нирки також збільшені в розмірах, з потовщеним кортикальним прошарком. У результаті застосування ехокардіоскопії досить часто виявляють гіпертрофічну кардіоміопатію.
При рентгенологічному дослідженні трубчастих кісток визначають остеопенію, розширення і нерегулярність зон росту, скорочення метафізів.
Морфологічне дослідження дозволяє діагностувати фіброз та/або цироз печінки, гепатоцелюлярну карциному з високим ризиком метастазування, гіпертрофію острівців Лангерганса підшлункової залози, гіпертрофічну кардіоміопатію.
Основні причини (94%) смерті хворих – печінкова недостатність, повторні кровотечі, пухлини печінки і гострі порфирієподібні кризи з дихальними порушеннями.

Лікування

Комплексне і включає дієтотерапію, за показаннями, пересадку печінки, препарати, які пригнічують активність 4-гідроксифеніл-піруватдіоксигенази.
Дієта передбачає обмеження у раціоні тирозину до 60-80 мг/кг, а також фенілаланіну і метионіну до мінімальної добової потреби. Найбільш доцільним продуктом при даній патології у дітей раннього віку є суміш «Тірозидан» (Нутріція). Дієтотерапія має сприятливий вплив на стан ниркового канальцевого апарату, сприяє ліквідації мінеральних розладів і рахітоподібних змін кісткової тканини. Однак вона не здатна попередити розвитку цирозу печінки з розвитком печінкової недостатності та карциноми.
З 1992 р. S.Lindstedt et al. для лікування тирозинемії I типу використовували 2-(2-нітро-4-тріфлюорометілбензоіл)-1,3-циклогександіон (NTBC), який пригнічує
4-гідроксифенілпіруват-диоксигеназу та попереджує утворення сукцинілацетону та інших токсичних метаболітів.
Комплексне лікування тирозинемії I типу передбачає призначення вітаміну D та його метаболітів, мінеральних речовин, гепатотропних препаратів. У зв’язку з відсутністю фумарилацетоацетази в еритроцитах, при загостренні процесу показане замісне переливання крові.

Тирозинемія II типу описана H.Richner та E.Hanhart, тому захворювання тривалий час було відоме під назвою «синдром Річнера-Ханхарта». Пізніше було виявлене його метаболічне походження. Частота хвороби не встановлена. Тирозинемія II типу успадковується аутосомно-рецесивно. Мутантний ген картований на довгому плечі 16 хромосоми – 16q22.1-q22.3.

Патогенез

Захворювання обумовлене дефіцитом тирозинамінотрансферази, яка приймає участь у перетворенні тирозину в 4-гідроксифеніл-піровиноградну кислоту. В результаті метаболічного блоку, в тканинах і біологічних рідинах накопичується тирозин. Його кристали відкладаються у клітинах шкіри та рогівки, що є причиною розвитку значних ультраструктурних змін.

Клінічна картина

Хвороба виявляється в різному віці – від неонатального до пубертатного періодів. Частіше за все, перші ознаки проявляються у віці від 1 до 4 років.
Клінічна картина характеризується тріадою симптомів: ураженням шкіри (у 80% хворих), очей (у 75%) та розумовою відсталістю (у 60%). Клінічні прояви відрізняються внутрішньосімейним поліморфізмом. Типові зміни шкіри – бульозні ураження кінцівок, в основному, в ділянці пальців, долонь і підошви з розвитком гіперкератичних бляшок, які розцінюються як бородавки. Патологія очей включає герпетиформні виразки рогівки, зниження гостроти зору, світлобоязнь, різь в очах, посилену васкуляризацію склер та інші прояви супутнього кон’юнктивіту. Розумовий розвиток хворих може бути різним: від олігофренії тяжкого ступеня, що супроводжується мікроцефалією і аутоагресією, до нормального інтелекту. Однак, навіть за відсутності розумової відсталості, у дітей спостерігається неврологічна симптоматика: невелике порушення координації тонкої моторики і незначні мовні дефекти. В ранньому віці у хворих може спостерігатися блювота, підвищена дратівливість або в’ялість і сонливість. Нерідко діти відстають у фізичному розвитку, описані мікроаномалії.

Діагностика

При обстеженні в крові й сечі дітей значно підвищений рівень тирозину. В сечі визначають 4-гідроксифенілпіровиноградну, 4-гідроксифеніл-молочну, 4-гідроксифенілоцтову, фенілоцтову кислоти, N-ацетилтирозин. Морфологічне дослідження шкіри виявляє потовщення гранулярного прошарку, збільшення утворення кератогіаліну та кількості мікротубул. Діагноз встановлюється на підставі наявності уражень шкіри, очей і розумової відсталості при виявленні характерних порушень обміну тирозину: високого вмісту амінокислоти та її метаболітів у біологічних рідинах. Визначення активності тирозинамінотрансферази печінки малодоступне. Розроблені молекулярно-генетичні засоби діагностики тирозинемії II типу.

Лікування

Базується на суворому обмеженні в раціоні білка, фенілаланіну і тирозину до мінімальної добової потреби. Для побудови харчового раціону хворих, головним чином, використовують овочі, фрукти, соки, а також малобілкові продукти, виготовлені на основі крохмалю. З метою білкової дієтичної корекції, додатково призначають спеціальні гідролізати білка або суміші L-амінокислот. Біохімічним критерієм адекватності терапії слугує нормалізація рівня тирозину в крові. Успіх терапії залежить від строків її початку. У разі раннього лікування з перших місяців життя, відзначений позитивний психічний і фізичний розвиток дітей, відсутність змін шкіри, мінімальні ознаки ураження очей.
Тирозинемія III типу – зустрічається нечасто та проявляється судомами, атаксією та розумовою відсталістю. Генний локус – 12q24-qter.

Клинический опыт

Справочники Полезное Информация

Гастроэнтеролог

Эндокринолог

Педиатр

Семейный врач

Дерматолог. Венеролог

Пульмонолог. Фтизиатр

Гинеколог

Детский эндокринолог

Офтальмолог

Лабораторные тесты

Терапевт (том 1)

Терапевт (том 2)

Участковый педиатр

Кардиолог

Травматолог

Аллерголог

Неотложные состояния

Детский гастроэнтеролог

Детский инфекционист

Иммунолог

Антимикробная терапия

Суточное мониторирование ЭКГ

Хирург

Психиатр

Детский пульмонолог

Инфекционист

Стоматолог

Уролог

Клинический опыт

Референтные нормы анализов

Лекарственные средства

Анкета читателя

О нас

Приобрести справочник

Реклама в справочниках

Новые проекты

Контакт

Сайт для врачей и медработников
Условия использования