|
Критерии диагностики наследственных иммунодефицитных болезней
Диагноз наследственного иммунодефицитного заболевания правомочен в случае наличия следующих критериев.
1. Верификация наследственного характера патологии по данным родословной, молекулярно-генетических исследований или биохимического анализа.
При анализе генеалогического древа устанавливают случаи иммунодефицитных заболеваний в семье в нескольких ближайших поколениях. В основном, иммунодефицитные заболевания наследуются по менделевским законам, что делает родословную весьма информативным методом диагностики. Наличие патологии в каждом поколении указывает на доминантный характер наследования имеющейся болезни (наследственный ангионевротический отёк и др.), через одно или два поколения – на рецессивный тип передачи заболевания (синдром Чеддиака-Хигаси, синдром Луи-Барр и др.). Поражение почти исключительно лиц мужского пола свидетельствует о Х-сцепленном типе наследования (болезнь Брутона и др.). Однако некоторые формы наследственных болезней способны по-разному передаваться из поколения в поколение, поэтому важен сам факт наличия подобных симптомов у родственников. Например, селективный дефицит иммуноглобулина класса А может иметь как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования, а т.н. гипер-IgM-синдром передаётся и по аутосомно-рецессивному, и по сцепленному с Х-хромосомой типу.
Молекулярно-генетические исследования являются более совершенным способом установления наследственной природы имеющейся болезни. При этом определяют наличие в геноме пациента тех или иных патологических генов, используя метод секвенирования ДНК (исследование нуклеотидного состава гена) и другие лабораторные методы анализа генетической информации. Например, при хронической гранулематозной болезни можно выявить мутации в локусах 1q25, 7q11.23, 16q24, Xp21.1, а при синдроме Луи-Барр дефектен ген ATP в регионе q22-23 11-й хромосомы. Однако следует помнить, что наличие патологического гена – недостаточное условие для развития заболевания, так как существуют механизмы «генной цензуры» (например, т.н. РНК-интерференция), т.е. контроля над экспрессией нежелательных генов. Поэтому данные молекулярно-генетического анализа без определения иммунологического субстрата (дефект или дефицит конкретных молекул или клеток, задействованных в иммунном ответе) и характерной клинической картины не позволяют поставить диагноз болезни.
При недоступности дорогостоящих и трудоёмких методов молекулярно-генетического анализа для верификации диагноза наследственной ИДЗ целесообразно проведение биохимических исследований для выявления специфических аномалий ферментов, сопряжённых с той или иной наследственной болезнью. Например, дефект тирозинкиназы В-лимфоцитов является маркером болезни Брутона – так можно отличить это заболевание от аутосомно-рецессивной формы болезни, а также – тяжёлой транзиторной гипоиммуноглобулинемии новорождённых и случаев постинфекционной гипоиммуноглобулинемии (т.е. приобретенных форм иммунодефицита). Дефицит аденозиндезаминазы Т-клеток определяется у некоторых больных с проявлениями синдрома тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Такие биохимические анализы предоставляют не только диагностическую информацию, но и могут стать отправной точкой для назначения рациональной заместительной терапии. Например, лечение препаратом аденозиндезаминазы продлевает жизнь пациентов, предоставляет время для подбора донора и подготовки больного к трансплантации костного мозга. Введение рекомбинантного С1-ингибитора быстро купирует даже тяжёлые симптомы ангионевротического отёка.
2. Наличие характерной клинической картины, специфичной для каждого конкретного наследственного заболевания.
Речь идёт о сочетании классических признаков иммунодефицита (инфекционный, аутоиммунный, аллергический синдром и др.) с некоторыми дополнительными симптомами, указывающими на ту или иную нозологию. Например, клиническая триада «атаксия-телеангиэктазия-иммунодефицит» характерна для синдрома Луи-Барр, а «тромбоцитопения-экзема-иммунодефицит» – для синдрома Вискотта-Олдрича.
3. Развитие клинических симптомов с самого рождения или с раннего детства.
Этот принцип справедлив для многих наследственных ИДЗ, однако не абсолютен. Так, тяжёлый комбинированный иммунодефицит проявляется уже с первого дня жизни, и больной ребёнок без трансплантации костного мозга обычно не доживает до 2-х летнего возраста. В то же время, дефекты гуморального звена адаптивного иммунитета проявляются не ранее второго полугодия постнатального онтогенеза ввиду наличия пассивного гуморального иммунитета, полученного от матери. Некоторые «минорные» наследственные иммунодефициты (например, дефицит лизоцима, маннозо-связывающего белка и др.) длительное время протекают у многих больных бессимптомно, а проявляются клинически только в условиях дополнительной иммуносупресии (например, после тяжёлой инфекционной болезни, на фоне приёма глюкокортикоидов и цитостатиков и др.), поэтому потенциально могут манифестировать в любой период онтогенеза.
Кроме того, некоторые наследственные болезни предрасполагают к инфекциям, вызванным узким видовым спектром возбудителей, поэтому имеющаяся патология может не проявляться до тех пор, пока человек не проконтактирует с конкретными микробами. Например, синдром Дункана характеризуется селективным иммунодефицитом к вирусу Эпштейна-Барр, который вызывает у таких пациентов тяжёлые, а порой – летальные поражения. До момента контакта с этим возбудителем пациент абсолютно здоров. Дефект терминальных компонентов комплемента обусловливает повышенную чувствительность к нейссериальным агентам и практически не проявляется клинически до момента взаимодействия с указанными патогенами.
4. Высокая степень тяжести имеющихся поражений, неуклонное прогрессирование симптомов и быстрая динамика патологических процессов.
Действительно, при тяжёлом комбинированном иммунодефиците от момента формирования первичного аффекта до развития летального сепсиса может пройти не более 1 суток. Хотя этот критерий справедлив для многих наследственных болезней, отдельные иммунодефицитные заболевания протекают не столь драматично из-за реализации компенсаторных механизмов. Например, установлено, что если ребёнок с синдромом Ди Джорджи дожил до пятилетнего возраста, то клеточный дефект иммунитета в значительной мере компенсируется, поскольку функцию тимуса частично перебирают на себя периферические органы иммунитета. Известно также, что хроническая гранулематозная болезнь протекает мягче после достижения ребёнком десятилетнего возраста, что, по-видимому, обусловлено естественной иммунизацией к наиболее распространённым микроорганизмам среды обитания, т.е. формированием протективных титров специфических антител. Клинические проявления селективного дефицита IgG2 в конце первого десятилетия жизни могут существенно ослабляться, так как другой субкласс антител IgG1 приобретает способность к распознаванию полисахаридных антигенов бактерий.
|
|